Rivotril concentraat voor oplossing voor injectie, concentraat voor oplossing voor injectie 1 mg/ml
Registratienummer: RVG 06873
1. NAAM
VAN
HET
GENEESMIDDEL
Rivotril® tabletten 0,5 mg , tabletten
Rivotril® tabletten 2 mg , tabletten
Rivotril® druppels, druppels voor oraal gebruik, oplossing 2,5 mg/ml
Rivotril® concentraat voor oplossing voor injectie, concentraat voor oplossing voor injectie 1 mg/ml
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
· Rivotril, druppels voor oraal gebruik, oplossing à 2,5 mg
clonazepam per ml (1 druppel = 0,1 mg
clonazepam)
· Rivotril tabletten 0,5 mg , tabletten à 0,5 mg clonazepam
Bevat lactose
· Rivotril tabletten 2 mg, tabletten à 2 mg clonazepam
Bevat lactose
· Rivotril, concentraat voor oplossing voor injectie 1 mg clonazepam per ml
Bevat absolute ethanol en benzylalcohol (30 mg/ml)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
· Druppels voor oraal gebruik, oplossing (druppels)
Kleurloos tot licht opalescente oplossing
· Tabletten
Rivotril tabletten 0,5 mg:
ronde, lichtoranje tablet met de imprint "ROCHE 0,5" aan één zijde
en een breukgleuf aan de andere zijde
Rivotril tabletten 2 mg:
ronde, witte tot lichtgele tablet met de imprint "ROCHE .2." aan één
zijde en gekruiste breukgleuven aan de andere zijde
De tabletten kunnen verdeeld worden in gelijke delen.
· Concentraat voor oplossing voor injectie
Kleurloze
vloeistof
in
ampullen
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
De meeste klinische vormen van epilepsie bij zuigelingen en kinderen, in het bijzonder typische en
atypische petit mal-epilepsieën, primair of secundair gegeneraliseerde tonisch-clonische crises.
Intraveneuze/intramusculaire toedieningsvorm: alle verschijningsvormen van status epilepticus.
Rivotril kan ook bij epilepsieën van volwassenen en bij focale aanvallen worden toegepast.
1
4.2 Dosering en wijze van toediening De dosering van Rivotril dient in ieder afzonderlijk geval te worden aangepast aan de klinische reactie
van de patiënt en de mate waarin deze het middel kan verdragen.
Als een algemene regel geldt dat Rivotril in lage doses wordt gegeven als monotherapie voor nieuwe
gevallen waarbij nog geen therapieresistentie is opgebouwd.
Orale behandeling
Ter vermijding van bijwerkingen bij het begin van de therapie is het bijzonder belangrijk dat de
dagelijkse dosis zeer geleidelijk wordt verhoogd totdat de voor de patiënt noodzakelijke
onderhoudsdosis is bereikt. Het is het beste om in een behandelingsperiode van één tot drie weken
naar het onderhoudsdosisniveau toe te werken in stappen van 0,25 tot 0,50 mg om de drie dagen.
De aanvangsdosering wordt over 2 tot 3 giften per dag verdeeld.
Wanneer het onderhoudsdosisniveau is bereikt, kan de dagelijkse dosis in één keer 's avonds worden
gegeven. Indien verschillende doses noodzakelijk zijn, dient de grootste 's avonds te worden
ingenomen.
Orale behandeling
Aanvangsdosis
Onderhoudsdosis
Zuigelingen/kinderen tot 10 jaar of < 30 kg
0,01-0,03 mg/kg/dag
0,05-0,1 mg/kg/dag
Kinderen van 10-16 jaar of > 30 kg
1-2 mg/dag
1,5-3,0 mg/dag
Volwassenen
1-2 mg/dag
2,0-4,0 mg/dag
De maximale therapeutische dosis bij volwassenen is 20 mg per dag.
Om een optimale aanpassing van de dosering te bewerkstelligen, verdient het aanbeveling bij
zuigelingen de druppels en bij kinderen de tabletten à 0,5 mg te gebruiken.
De tabletten à 0,5 mg met enkele breukgleuven vergemakkelijken in de beginfase van de behandeling
de toediening van lage dagdoses bij volwassenen.
Rivotril 2 mg tabletten kunnen in twee of vier gelijke delen worden verdeeld om een lagere dosering
mogelijk te maken.
Toediening van Rivotril rechtstreeks vanuit de druppelflacon in de mond dient te allen tijde te worden
vermeden. De druppels moeten met water, thee of vruchtesap worden vermengd en met een lepel
worden toegediend. Telkens wanneer de flacon geopend is geweest, dient de druppelaar goed te
worden afgesloten.
Parenterale behandeling De oplossing met 1 mg werkzame stof mag uitsluitend worden toegediend na toevoeging van 1 ml
verdunningsvloeistof. De injectievloeistof dient onmiddellijk voorafgaand aan de injectie te worden
bereid.
Voor de behandeling van status epilepticus:
Zuigelingen en kinderen: langzame intraveneuze injectie van een halve ampul (0,5 mg).
Volwassenen:
langzame intraveneuze injectie van een hele ampul (1 mg).
Deze dosis kan indien nodig worden herhaald, eventueel via intraveneuze infusie (zie rubriek 6.6).
Intramusculaire toediening dient uitsluitend in exceptionele gevallen te worden toegepast of indien
intraveneuze toediening onmogelijk is. De maximale dagdosis bij intraveneuze toediening is 10 mg.
In geval van intraveneuze toediening dient een voldoende grote vene te worden gekozen en de injectie
moet zeer langzaam worden toegediend, terwijl de ademhaling en de bloeddruk voortdurend
gecontroleerd moeten worden. Als de injectie te snel wordt gegeven of als de vene te klein is, bestaat
het risico op thrombophlebitis, die weer tot trombose kan leiden.
2
Bij volwassenen mag de injectiesnelheid niet hoger zijn dan 0,25-0,5 mg (0,5-1 ml van de bereide
oplossing) per minuut.
Toediening per infuus:
De werkzame stof kan in zekere mate door PVC worden geadsorbeerd. Daarom wordt het gebruik van
glazen flessen aangeraden of, indien PVC-infuuszakken worden gebruikt, onmiddellijke infusie van
het mengsel in een tempo van 60 ml per uur.
4.3 Contra-indicaties - Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor andere benzodiazepinen of voor één van de
hulpstoffen
- Ernstige ademhalingsstoornissen
- Ernstige spierzwakte (myasthenia gravis)
- Ernstige beschadiging van de lever (b.v. levercirrhose)
- Slaap-apnoe syndroom
- Alcoholgebruik gedurende de behandeling met Rivotril
Rivotril concentraat voor oplossing voor injectie is gecontra-indiceerd in de neonatale periode, en in
het bijzonder bij prematuren; dit omdat benzylalcohol, een der bestanddelen van de concentraat, slecht
wordt gemetaboliseerd in deze groep patiënten, hetgeen in verband gebracht is met een ernstige
toxiciteit.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tolerantie: Na herhaald gebruik gedurende enkele weken kan het effect van benzodiazepinen minder
worden.
Afhankelijkheid: Het gebruik van benzodiazepinen en op benzodiazepinen gelijkende middelen kan
leiden tot fysieke en psychische afhankelijkheid van deze middelen. Het gevaar voor afhankelijkheid
stijgt naarmate de dosis en de duur van de behandeling toenemen; het gevaar is ook groter voor
patiënten met alcohol- en drugsmisbruik in de anamnese.
Als er fysieke afhankelijkheid is ontstaan, zal een plotselinge beëindiging van de behandeling gepaard
gaan met onthoudingsverschijnselen. Deze kunnen zich uiten in de vorm van hoofdpijn, spierpijn,
extreme angst, spanning, rusteloosheid, verwardheid, geïrriteerdheid, slaapstoornissen, stemmings-
veranderingen en status epilepticus die in verband gebracht zouden kunnen worden met de
onderliggende aandoening.
In ernstige gevallen kunnen zich de volgende symptomen voordoen: derealisatie, depersonalisatie,
hyperacusis, doof gevoel en tinteling in de ledematen, overgevoeligheid voor licht, geluid en
aanraking, hallucinaties.
Omdat de onthoudingsverschijnselen ernstiger zijn na het plotseling staken van de behandeling, moet
plotseling stoppen van de behandeling vermeden worden en dient de dosering geleidelijk verlaagd te
worden, zelfs na een kortdurende behandeling.
Amnesie: Benzodiazepinen kunnen anterograde amnesie veroorzaken. Dit gebeurt meestal enkele
uren nadat het product is ingenomen (zie ook rubriek 4.8).
Psychiatrische en 'paradoxale' reacties: Het is bekend dat reacties zoals rusteloosheid, agitatie,
geïrriteerdheid, agressie, waanvoorstellingen, woede-uitbarstingen, nachtmerries, hallucinaties,
psychosen, onaangepast gedrag en andere gedragsstoornissen kunnen voorkomen bij het gebruik van
benzodiazepinen. Als dit het geval is, dient het gebruik van het geneesmiddel te worden
heroverwogen.
Dit soort effecten komt vaker voor bij kinderen en ouderen.
Suïcidale ideevorming en gedrag: Het optreden van suïcidale ideevorming en - gedrag is gemeld bij
patiënten die behandeld werden met anti-epileptica bij verschillende indicaties. Een meta-analyse van
3
gerandomiseerde placebogecontroleerde studies met anti-epileptica laat ook een kleine toename van
het risico zien op suïcidale ideevorming en gedrag. Het mechanisme achter dit risico is niet bekend en
de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een toegenomen risico voor Rivotril niet uit.
Patiënten moeten daarom nauwkeurig gecontroleerd worden op tekenen van suïcidale ideevorming en
gedrag en een geschikte behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en hun verzorgers)
moeten erop gewezen worden dat indien er zich tekenen van suïcidale ideevorming of - gedrag
voordoen er medisch advies ingewonnen moet worden.
Specifieke patiëntengroepen: Bij de volgende patiëntengroepen dient Rivotril met grote
voorzichtigheid te worden toegediend.
- patiënten met een reeds bestaande respiratoire aandoening (b.v. een chronische obstructieve long-
ziekte), vanwege het risico op ademhalingsdepressie,
- patiënten met minder ernstige leverinsufficiëntie, daar deze patiënten encephalopathie kunnen
ontwikkelen,
- patiënten met spinale of cerebrale ataxie,
- patiënten met een acute alcohol- of geneesmiddelenintoxicatie of alcohol- en/of drugsmisbruik in de
anamnese,
- zuigelingen en kleuters; daar Rivotril tot een verhoogde productie van speeksel en bronchiale
afscheiding kan leiden, dient speciale aandacht te worden besteed aan het vrijhouden van de
luchtwegen
- bejaarde patiënten
Een zeer zorgvuldige doseringsaanpassing en grote zorgvuldigheid bij het gebruik is vereist bij deze
patiënten.
Gelijktijdig gebruik van Rivotril met alcohol en/of CZS-depressiva dient te worden vermeden. Bij
gelijktijdig gebruik kunnen de klinische effecten van Rivotril worden versterkt, met onder andere
ernstige sedatie en klinisch relevante respiratoire en/of cardiovasculaire depressie tot gevolg (zie
rubriek 4.5).
Bij patiënten met porfyrie, dient clonazepam met grote zorgvuldigheid te worden gebruikt vanwege
een mogelijke porfyrogeen effect.
Overgevoeligheid kan voorkomen bij gevoelige patiënten.
Rivotril tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of
glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te
gebruiken.
Rivotril concentraat voor oplossing voor injectie bevat benzylalcohol, die toxische reacties en
anafylactoïde reacties kan veroorzaken bij zuigelingen en kinderen jonger dan 3 jaar.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Rivotril kan in combinatie met één of meer andere anti-epileptica worden toegepast. Indien echter een
extra geneesmiddel wordt toegevoegd, dient de respons van de patiënt nauwlettend gevolgd te worden,
omdat bijwerkingen, zoals sedatie en apathie, naar alle waarschijnlijkheid meer zullen optreden. In
dergelijke gevallen dient de dosering van elk middel te worden aangepast om het optimale gewenste
effect te bereiken.
Substanties die bepaalde hepatische enzymen remmen (in het bijzonder cytochroom P 450) kunnen de
activiteit van benzodiazepinen en op benzodiazepinen gelijkende substanties versterken.
De antiepileptica fenytoïne,
fenobarbital,
carbamazepine en valproaat kunnen resulteren in een
verhoogde klaring en lagere plasmaspiegels van clonazepam bij gecombineerde behandeling.
Clonazepam heeft geen inducerend effect op de enzymen die zijn eigen metabolisme reguleren.
4
Gelijktijdige toediening van leverenzym-inducerende middelen zoals barbituraten, hydantoïnen of
carbamazepine kan leiden tot versnelde biotransformatie van clonazepam zonder dat de eiwitbinding
ervan wordt aangetast. Bij behandeling in combinatie met fenytoïne of
primidon is in incidentele
gevallen een toename van de serumconcentratie van deze twee stoffen waargenomen.
De combinatie van clonazepam met valproïnezuur kan soms petit mal-status epilepticus veroorzaken.
Het gebruik van alcohol dient te worden vermeden bij patiënten die met Rivotril worden behandeld.
Versterking van de sedatieve, respiratoire en cardiovasculaire effecten kan voorkomen wanneer
Rivotril gelijktijdig wordt gebruikt met middelen die een dempende werking hebben op het centraal
zenuwstelsel, waaronder alcohol, anti-convulsiemiddelen (anti-epileptica),
anaesthetica, hypnotica,
anti-psychotische middelen (neuroleptica), anxiolytica/sedativa, anti-depressiva, narcotische
analgetica en sedatieve anti-histaminica. Bij gelijktijdig gebruik van Rivotril en CZS depressiva, dient
de dosering van elk middel te worden aangepast om het optimale gewenste effect te bereiken.
Gelijktijdig gebruik van Rivotril en spierrelaxantia, kan tot wederzijdse versterking van het effect van
de respectieve middelen leiden.
Bij narcotische analgetica kan ook een versterking van de euforie optreden, die kan leiden tot
versterking van de psychische afhankelijkheid.
4.6 Zwangerschap
en
borstvoeding
Zwangerschap
Risico gerelateerd aan anti-epileptica in het algemeen
Vrouwen met epilepsie die zwanger willen worden, dienen een specialist te raadplegen. De noodzaak
van behandeling met anti-epileptica moet worden herzien als een vrouw van plan is zwanger te
worden. Stoppen met behandeling met anti-epileptica moet worden vermeden omdat dit kan leiden tot
"doorbraak" insulten die ernstige gevolgen zouden kunnen hebben voor de vrouw en het ongeboren
kind.
Het risico op congenitale afwijkingen is verhoogd met een factor 2 - 3 bij kinderen van moeders
behandeld met anti-epileptica vergeleken met de verwachte incidentie van circa 3% in de algemene
populatie. De meest gemelde afwijkingen zijn cheiloschisis, cardiovasculaire afwijkingen en
afwijkingen van de neurale buis.
Behandeling met meerdere anti-epileptica tegelijkertijd is geassocieerd met een hoger risico op
congenitale afwijkingen dan monotherapie en daarom moet indien mogelijk voor monotherapie
worden gekozen.
Risico gerelateerd aan clonazepam
Een beperkt aantal gegevens over gebruik van clonazepam tijdens de zwangerschap wijst niet op een
verhoogd risico op aangeboren afwijkingen. Wanneer clonazepam laat in de zwangerschap wordt
toegediend, kan tengevolge van de farmacologische werking van de stof bij het pasgeboren kind
hypotonie, ademhalingsdepressie en hypothermie optreden ("Floppy Infant Syndrome"). Bij langdurig
gebruik tot aan de partus kunnen bij het kind onthoudingsverschijnselen optreden.
Dierexperimentele studies wijzen geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de
zwangerschap, embryofoetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Rivotril dient tijdens de zwangerschap alleen te worden gebruikt indien dit strikt noodzakelijk is.
Borstvoeding
Clonazepam gaat over in de moedermelk. Borstvoeding dient niet te worden gegeven tijdens het
gebruik van clonazepam.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Rivotril heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen,
doordat de volgende effecten kunnen optreden: sedatie, amnesie, verminderd concentratievermogen en
een verminderde spierfunctie. Het effect wordt versterkt door alcoholgebruik.
5
Bij te weinig slaap wordt de kans op verminderde waakzaamheid groter (zie ook rubriek 4.5).
4.8 Bijwerkingen Onderzoeken
In zeldzame gevallen kan trombocytopenie optreden.
Hartaandoeningen
Hartfalen, inclusief acuut hartfalen, is gemeld.
Zenuwstelselaandoeningen
Slaperigheid, vertraagde reactie, duizeligheid, spierhypotonie, licht gevoel in het hoofd en ataxie
komen relatief vaak voor, vooral tijdens het begin van de behandeling, en verdwijnen doorgaans na
voortgezet gebruik of na dosisreductie. Deze bijwerkingen kunnen deels worden voorkomen door de
dosis zeer geleidelijk te verhogen.
Vooral bij chronische of hoge dosering kunnen reversibele aandoeningen zoals dysarthrie, ataxie en
nystagmus relatief vaak voorkomen. Bij bepaalde vormen van epilepsie kan tijdens de lange
termijnbehandeling de frequentie van aanvallen toenemen. In zeldzame gevallen kan hoofdpijn
voorkomen.
Anterograde amnesie kan optreden bij therapeutische doseringen en dit neemt toe bij hogere
doseringen. Anterograde amnesie kan samengaan met inadequaat gedrag.
Oogaandoeningen
Vooral bij chronische of hoge dosering kan reversibele diplopie relatief vaak voorkomen.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Ademhalingsdepressie kan optreden, met name bij intraveneuze toediening van clonazepam. Deze
bijwerking kan worden versterkt door een reeds bestaande obstructie van de luchtwegen,
hersenbeschadiging of gebruik van andere medicijnen die depressie van de ademhaling tot gevolg
hebben. In de regel kan deze bijwerking worden voorkomen door de dosering zorgvuldig aan de
individuele behoeften van de patiënt aan te passen.
Bij zuigelingen en kleuters kan Rivotril tot verhoogde speekselafscheiding en bronchiale hypersecretie
leiden. Speciaal toezicht is dus vereist om er zeker van te zijn dat de luchtwegen vrij blijven.
Maagdarmstelselaandoeningen
De volgende effecten zijn in zeldzame gevallen gemeld: misselijkheid en gastro-intestinale klachten.
Nier- en urinewegaandoeningen
In zeldzame gevallen kan urine-incontinentie voorkomen.
Huid- en onderhuidaandoeningen
De volgende effecten kunnen optreden in zeldzame gevallen: urticaria, pruritis, huiduitslag,
voorbijgaand haarverlies, pigmentatieveranderingen.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Spierzwakte komt relatief vaak voor, vooral tijdens het begin van de behandeling, en verdwijnt
doorgaans na voortgezet gebruik of na dosisreductie. Deze bijwerking kan deels worden voorkomen
door de dosis zeer geleidelijk te verhogen.
Endocriene aandoeningen
Geïsoleerde gevallen van reversibele ontwikkeling van premature secundaire geslachtskenmerken bij
kinderen (onvolledige pubertas praecox) zijn gemeld.
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Een verhoogd risico op vallen en fracturen is gerapporteerd bij het gebruik van benzodiazepinen door
ouderen.
6
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid komt relatief vaak voor, vooral tijdens het begin van de behandeling, en verdwijnt
doorgaans na voortgezet gebruik of na dosisreductie. Deze bijwerking kan deels worden voorkomen
door de dosis zeer geleidelijk te verhogen.
Als de injectie snel wordt gegeven of als de vene te klein is, bestaat het risico op thrombophlebitis, die
weer tot trombose kan leiden (zie rubriek 4.2).
Gebruik (zelfs bij therapeutische doseringen) kan aanleiding geven tot het ontstaan van fysieke
afhankelijkheid; staken van de behandeling kan dan tot onthoudingsverschijnselen en 'rebound'-
verschijnselen aanleiding geven (zie rubriek 4.4).
Immuunsysteemaandoeningen
Het voorkomen van allergische reacties en een zeer klein aantal gevallen van anafylaxie zijn
gerapporteerd bij benzodiazepinen. In zeldzame gevallen kunnen overgevoeligheidsreacties voor
benzylalcohol optreden.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
In zeldzame gevallen kunnen verminderde libido en impotentie voorkomen.
Psychische stoornissen
Verminderde concentratie, rusteloosheid, verwardheid en desoriëntatie zijn voorgekomen.
De volgende paradoxale reacties zijn voorgekomen: prikkelbaarheid, geïrriteerdheid, agressief gedrag,
waanvoorstellingen, woede-uitbarsting, psychosen, inadequaat gedrag en ander onaangepast gedrag,
agitatie, nervositeit, vijandigheid, angst, slaapstoornissen, nachtmerries, hallucinaties en levendige
dromen.
Pre-existente depressie kan manifest worden gedurende het gebruik van benzodiazepinen.
Psychische afhankelijkheid kan ook voorkomen. Misbruik is gemeld.
4.9 Overdosering Symptomen
Overdosering met benzodiazepinen uit zich gewoonlijk in een demping van het centrale zenuwstelsel,
variërende van slaperigheid tot coma. In lichte gevallen bestaan de symptomen ondermeer uit
slaperigheid, mentale verwardheid en lethargie. In ernstigere gevallen, en vooral bij gelijktijdige
inname van andere producten met een remmende invloed op het centraal zenuwstelsel of alcohol,
kunnen symptomen optreden zoals ataxie, hypotensie, hypotonie, respiratoire depressie, coma
(
stadium 1 tot 3) en, zeer zelden, het overlijden van de patient.
Behandeling De behandeling is voornamelijk symptomatisch en ondersteunend van aard en moet doorgaan tot het
geneesmiddel uit het lichaam is geëlimineerd. Bij een overdosering met oraal ingenomen
benzodiazepinen, kan na inname van een grote hoeveelheid en indien de patiënt goed bij bewustzijn is,
absorptievermindering plaats vinden door te laten braken of maagspoelen (alleen kort na inname,
binnen 1 uur), voorts toediening van geactiveerde kool en laxans. Bij potentieel ernstige intoxicaties is
bewaking van vitale functies en vochtbalans aangewezen. Hypotensie is onwaarschijnlijk maar kan
met
noradrenaline behandeld worden.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antiepileptica, ATC-code: N03AE01
Clonazepam behoort tot de groep der benzodiazepines.
Clonazepam heeft bij dieren uitgesproken anticonvulsieve eigenschappen. Dierexperimenten en
speciale elektro-encefalografische onderzoekingen bij de mens hebben aangetoond dat clonazepam
een directe remming van de corticale of subcorticale epileptogene haard bewerkstelligt en de
7
generalisering van de convulsieve activiteit belemmert. Rivotril heeft dientengevolge een gunstige
invloed op zowel de haardepilepsieën als de primair gegeneraliseerde aanvallen.
Clonazepam versterkt de pre- en postsynaptische remmende werking van het gamma-aminoboter-zuur
in het centraal zenuwstelsel.
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
Absorptie: De werkzame stof clonazepam wordt na orale toediening van Rivotril tabletten snel en
bijna volledig opgenomen. De hoogste plasmaconcentraties van clonazepam worden één tot vier uur
na een orale dosis bereikt. De absorptiehalfwaardetijd is circa 25 minuten. De absolute
biobeschikbaarheid is 90%. Rivotril tabletten zijn bio-equivalent aan een orale oplossing met
betrekking tot de totale absorptie van clonazepam, maar de absorptiesnelheid van de tabletten is iets
lager.
De
steady-state plasmaconcentratie van clonazepam bij eenmaal daags dosering is drie keer hoger dan
na een enkele dosis; de voorspelde accumulatieratio bij twee- en driemaal daags dosering is
respectievelijk 5 en 7. Na herhaalde orale dosering van 2 mg driemaal daags was de gemiddelde
steady-state plasmaconcentratie van clonazepam vóór dosering 55 ng/ml. De relatie tussen
plasmaconcentratie en clonazepamdosis is lineair. De plasmaconcentraties van de werkzame stof die
voor een anticonvulsief effect zorgen, liggen tussen de 20 en 70 ng/ml.
Na intramusculaire toediening van clonazepam worden piek plasmaconcentraties bereikt binnen circa
3 uur en de absolute biobeschikbaarheid is 93%. Afwijkende absorptieprofielen van clonazepam
worden af en toe gezien na intramusculaire toediening.
Distributie: Clonazepam wordt snel gedistribueerd in verschillende organen en weefsels, maar wordt
voornamelijk in de structuren van het brein opgenomen. De distributie halfwaardetijd is circa
0,5-1 uur. Het distributievolume is 3 l/kg. De mate waarin clonazepam aan plasma-eiwit wordt
gebonden, bedraagt 82-86%.
Een enkele orale dosis van 2 mg Rivotril begint na 30-60 minuten te werken en blijft zes tot acht uur
actief bij kinderen en acht tot twaalf uur bij volwassenen. Een intraveneus toegediende dosis werkt
onmiddellijk en blijft twee tot drie uur actief.
Metabolisme: Clonazepam wordt extensief gemetaboliseerd door reductie in 7-amino-clonazepam en
door N-acetylatie naar 7-acetamino-clonazepam. Ook vindt hydroxylatie plaats op de C-3 positie.
Hepatisch cytochroom P-450 3A4 wordt betrokken in de nitroreductie van clonazepam naar
farmacologisch inactieve metabolieten.
Eliminatie: 50 tot 70% van de dosis wordt via de urine uitgescheiden en 10 tot 30% via de faeces als
metabolieten. Doorgaans komt minder dan 2% van de toegediende dosis als onveranderd clonazepam
in de urine terecht. Zowel niet gebonden als geconjugeerde (glucuronide en sulfaat) metabolieten
worden uitgescheiden via de urine. De terminale eliminatiehalfwaardetijd ligt tussen de 30 en 40 uur.
De klaring is 55 ml/min. De eliminatiekinetiek bij kinderen is vergelijkbaar met die bij volwassenen.
Farmacokinetiek in bijzondere situaties: Nierfalen. Nierdysfunctie heeft geen invloed op de farmacokinetiek van clonazepam. Op basis van
farmacokinetische criteria, hoeft de dosis niet aangepast te worden bij patiënten met nierdysfunctie.
Leverfalen. De invloed van hepatische dysfunctie op de farmacokinetiek van clonazepam is niet
onderzocht.
Ouderen. De farmacokinetiek van clonazepam bij ouderen is niet vastgesteld.
Pasgeborenen. De eliminatiehalfwaardetijd en klaring bij pasgeborenen zijn vergelijkbaar met die bij
volwassenen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Beperkte genotoxiciteit- en carcinogeniteitstudies met clonazepam wijzen niet op een speciaal risico
bij de mens. Studies met ratten en muizen toonden geen reproductietoxiciteit bij klinisch relevante
8
doseringen. Bij konijnen was er een lage, niet-dosis-gerelateerde incidentie van een bepaald type
malformaties (gespleten gehemelte, open oogleden, gefuseerde sternebrae, defecten van de
ledematen). De relevantie voor de mens is onbekend.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1 Lijst
van
hulpstoffen
Tablet à 0,5 mg:
Lactose, maïszetmeel, voorgegelatiniseerd
aardappelzetmeel, rood ijzeroxyde (E172), geel ijzeroxyde
(E172), talk, magnesiumstearaat.
Tablet à 2,0 mg:
Lactose, voorgegelatiniseerd zetmeel, microkristallijne
cellulose, magnesiumstearaat.
Druppels voor oraal gebruik, oplossing:
Natriumsaccharinaat, perziksmaakstof 85502, ijsazijn,
propyleenglycol (E1520).
Concentraat voor oplossing voor injectie:
- ampul
met
concentraat:
Absolute
ethanol, ijsazijn, benzylalcohol, propyleenglycol
(E1520).
- ampul
met
oplosmiddel:
Water
voor
injectie.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Tabletten à 0,5 en 2 mg:
Niet van toepassing
Druppels voor oraal gebruik, oplossing:
Geen informatie
Concentraat voor oplossing voor injectie: Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere
geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Geen natriumbicarbonaat-oplossing gebruiken voor
Rivotril-infusies.
Niet bewaren in PVC infusie-zakken; clonazepam wordt
geadsorbeerd door PVC.
6.3 Houdbaarheid Tabletten à 0,5 en 2 mg:
5 jaar
Druppels voor oraal gebruik, oplossing: 3 jaar (houdbaarheid na opening: 20 dagen)
Concentraat voor oplossing voor injectie: 5 jaar (houdbaarheid na opening: 24 uur)
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Tabletten à 0,5 en 2 mg:
Bewaren beneden 30ºC
Niet in de koelkast of de vriezer bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking
Druppels voor oral gebruik, oplossing:
Bewaren beneden 30ºC
Niet in de koelkast of de vriezer bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking
Concentraat voor oplossing voor injectie: Bewaren beneden 30ºC
Niet in de koelkast of de vriezer bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking
(voor houdbaarheid van de oplossing, zie rubriek 6.3)
9
6.5 Aard en inhoud van de verpakking Rivotril tabletten 0,5 mg, tabletten:
50 en 150 tabletten in amberkleurige flessen (type III glas)
met een verzegeld PE schroefdeksel
Rivotril tabletten 2 mg, tabletten:
30 en 100 tabletten in amberkleurige flessen (type III glas)
met een verzegeld PE schroefdeksel
Druppels voor oraal gebruik, oplossing:
10 ml in een amberkleurig flesje (type III glas) met HDPE
schroefdop met druppelpipet
Concentraat voor oplossing voor injectie: doos met 5 amberkleurige ampullen (type I glas) à 1 mg
concentraat per ml en 5 amberkleurige ampullen (type I
glas) met 1 ml water voor injectie
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Rivotril kan voor infusie met de volgende stoffen worden verdund in een verhouding van 1 ampul
(1 mg) op 85 ml:
natriumchloride 0,9%,
natriumchloride 0,45% + glucose 2,5%, glucose 5% en
glucose 10%. Deze mengsels blijven bij kamertemperatuur (15-25ºC) 24 uur stabiel.
Indien bijmenging niet onder strikt aseptische voorwaarden plaatsvindt, moet de houdbaarheid van het
gereconstitueerde product uit microbiologisch oogpunt worden beperkt tot maximaal 24 uur bij 2-8ºC
of tot maximaal 12 uur bij kamertemperatuur (15-25ºC).
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Nederland B.V.
Postbus 44
3440 AA Woerden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
In het register ingeschreven onder:
Rivotril tabletten 0,5 mg, tabletten
RVG 06870
Rivotril tabletten 2 mg, tabletten
RVG 06871
Rivotril druppels, druppels voor oraal gebruik, oplossing 2,5 mg/ml RVG 06872
Rivotril concentraat voor oplossing voor injectie, concentraat
voor oplossing voor injectie 1 mg/ml
RVG 06873
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
3 september 1975
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste volledige herziening: 26 februari 2009
10
Printen
Doorsturen