Roaccutane 20, zachte capsules 20 mg
Registratienummer: RVG 10306
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Roaccutane ® 10, zachte capsules 10 mg.
Roaccutane ® 20, zachte capsules 20 mg.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Roaccutane 10 en Roaccutane 20 zachte capsules bevatten als werkzame stof resp. 10 en 20
mg isotretinoïne.
Hulpstoffen: bevat sojaboonolie (geraffineerd, gehydrogeneerd en gedeeltelijk
gehydrogeneerd) en sorbitol (E420).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Zachte capsules.
Roaccutane 10 is verkrijgbaar als ovale, ondoorzichtige, bruin-rode capsules met de opdruk
ROA10 in zwarte inkt.
Roaccutane 20 is verkrijgbaar als ovale, ondoorzichtige, bruin-rode/witte capsules met de
opdruk ROA20 in zwarte inkt.
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
Ernstige vormen van acne (zoals nodulaire acne of acne conglobata of acne met het risico van
blijvende littekens) die resistent zijn voor een adequate kuur met een standaardtherapie met
systemische antibiotica en topische behandeling.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Isotretinoïne mag alleen worden voorgeschreven door of onder supervisie van artsen die
ervaring hebben met het gebruik van systemische retinoïden bij de behandeling van ernstige
acne en die volledig op de hoogte zijn van de risico's van een therapie met isotretinoïne en de
vereiste controles.
De capsules dienen een of twee maal per dag met voedsel te worden ingenomen.
Volwassenen inclusief adolescenten en bejaarden:
De therapie met isotretinoïne moet worden begonnen met een dosering van 0,5 mg/kg/dag. De
therapeutische respons op isotretinoïne en sommige bijwerkingen zijn dosisafhankelijk en
variëren per patiënt. Dit maakt een individuele dosisaanpassing tijdens de therapie
noodzakelijk. Bij de meeste patiënten varieert de dosis van 0,5 tot 1 mg/kg per dag.
Remissie op de lange termijn en de mate van recidief zijn nauwer gerelateerd aan de totale
toegediende dosis dan aan de therapieduur of de dagelijkse dosis. Het is aangetoond dat geen
substantieel beter resultaat is te verwachten als de cumulatieve dosis hoger is dan 120
150 mg/kg. De behandelingsduur is afhankelijk van de individuele dagelijkse dosis. Een
behandelingskuur van 16 24 weken is normaliter voldoende om een remissie te bereiken.
Bij het merendeel van de patiënten wordt met één kuur een volledig verdwijnen van de acne
bereikt.
januari 2010
- Blad 1 -
In geval van een duidelijk recidief dient een nieuwe kuur met isotretinoïne overwogen te
worden met dezelfde dagelijkse dosis en cumulatieve behandelingsdosis. Na het staken van de
therapie kan gedurende 8 weken een verdere verbetering worden waargenomen; een verdere
behandeling komt pas in aanmerking als deze periode ten minste verstreken is.
Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie dient de behandeling met een lagere dosis (bijv.
10 mg/dag) te worden gestart. Daarna dient de dosis tot 1 mg/kg/dag verhoogd te worden of
totdat de patiënt de maximaal te verdragen dosis heeft gekregen (zie rubriek 4.4).
Kinderen
Roaccutane is niet geïndiceerd voor de behandeling van prepuberale acne en het wordt niet
aanbevolen bij patiënten jonger dan 12 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over
werkzaamheid en veiligheid.
Patiënten met intolerantie
Bij patiënten met een ernstige intolerantie voor de aanbevolen dosis, kan de behandeling
worden voortgezet met een lagere dosis hetgeen wel tot gevolg heeft dat de therapie langer
duurt en er een hoger risico van recidief bestaat. Om bij deze patiënten voor zover mogelijk
het maximale effect te behalen, dient de behandeling te worden voortgezet met de hoogste te
verdragen dosis.
4.3 Contra-indicaties Isotretinoïne is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
(zie rubriek 4.6)
Isotretinoïne is gecontra-indiceerd bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd tenzij aan alle
voorwaarden van het Programma ter voorkoming van zwangerschap wordt voldaan (zie
rubriek 4.4).
Isotretinoïne is ook gecontra-indiceerd bij patiënten met overgevoeligheid voor isotretinoïne
of voor één van de hulpstoffen. Roaccutane 10 mg en 20 mg bevatten soja-olie, gedeeltelijk
gehydrogeneerde soja-olie, en gehydrogeneerde soja-olie. Roaccutane 10 mg en 20 mg zijn
daardoor gecontra-indiceerd bij patiënten die allergisch zijn voor pinda's of soja.
Isotretinoïne is ook gecontra-indiceerd bij patiënten
·
met leverinsufficiëntie
·
met sterk verhoogde lipidenspiegels in het bloed
·
met hypervitaminose A
·
die gelijktijdig behandeld worden met tetracyclinen (zie rubriek 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Programma ter voorkoming van zwangerschap
Dit geneesmiddel is TERATOGEEN.
Isotretinoïne is gecontra-indiceerd bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd tenzij aan alle
volgende voorwaarden van het Programma ter voorkoming van zwangerschap wordt voldaan:
·
Zij moet lijden aan ernstige acne (zoals nodulaire acne of acne conglobata of acne met
het risico van blijvende littekens) die resistent is voor een adequate kuur met een
standaardtherapie met systemische antibiotica en topische behandeling (zie rubriek
4.1).
·
Zij begrijpt het teratogene risico.
·
Zij begrijpt de noodzaak van een strenge maandelijkse controle.
januari 2010
- Blad 2 -
·
Zij begrijpt de noodzaak van en accepteert effectieve contraceptie die zonder
onderbreking wordt toegepast 1 maand voorafgaand aan de behandeling, tijdens de
behandeling en gedurende 1 maand na beëindiging van de behandeling. Er dienen ten
minste één maar bij voorkeur twee aanvullende anticonceptiemethoden te worden
toegepast waaronder een barrièremethode.
·
Zelfs in geval van amenorroe moet zij alle adviezen aangaande anticonceptie opvolgen.
·
Zij moet in staat zijn effectieve anticonceptiemaatregelen toe te passen.
·
Zij is geïnformeerd over en begrijpt de mogelijke consequenties van zwangerschap en
de noodzaak om snel een dokter te raadplegen als er risico van zwangerschap bestaat.
·
Zij begrijpt de noodzaak van en accepteert het ondergaan van een zwangerschapstest
voorafgaand aan, tijdens de behandeling en 5 weken na beëindiging van de
behandeling.
·
Zij heeft verklaard dat ze de gevaren en de noodzakelijke voorzorgen samenhangend
met het gebruik van isotretinoïne heeft begrepen.
Deze voorwaarden betreffen ook vrouwen die momenteel seksueel niet actief zijn tenzij de
voorschrijver duidelijke redenen heeft die er op wijzen dat er geen zwangerschapsrisico
bestaat.
De voorschrijver moet zich ervan overtuigen dat:
·
De patiënte voldoet aan de eisen van het bovengenoemde Programma ter voorkoming
van zwangerschap waarbij een bevestiging dat ze over voldoende begripsvermogen
beschikt.
·
De patiënte de hierboven vermelde voorwaarden accepteert.
·
De patiënte ten minste één en bij voorkeur twee anticonceptiemethoden waarbij een
barrièremethode, gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de behandeling heeft
toegepast en dat effectieve anticonceptie wordt voortgezet tijdens de behandeling en
gedurende ten minste 1 maand na beëindiging van de behandeling.
·
De zwangerschapstesten negatief zijn voorafgaand aan, tijdens de behandeling en 5
weken na beëindiging van de behandeling. De data en de uitkomsten van de
zwangerschapstesten dienen te worden vastgelegd.
Anticonceptie
Vrouwelijke patiënten moeten voorzien worden van begrijpelijke informatie over
zwangerschapspreventie en ze moeten verwezen worden voor anticonceptie-advies als ze nog
geen anticonceptie toepassen.
Bij vrouwen die mogelijk het risico lopen zwanger te raken, is een minimum vereiste dat ze
ten minste één effectieve anticonceptiemethode toepassen. Bij voorkeur dient de patiënte twee
aanvullende anticonceptiemethoden toe te passen, waaronder een barrièremethode. De
anticonceptie moet gedurende ten minste 1 maand na beëindiging van de behandeling worden
voortgezet, zelfs bij patiënten met amenorroe.
Zwangerschapstest
In overeenstemming met de lokale praktijk wordt aanbevolen zwangerschapstesten met een
minimum gevoeligheid van 25 mIU/ml onder medische supervisie binnen de eerste 3 dagen
van de menstruatiecyclus als volgt te gebruiken:
Voorafgaand aan de behandeling:
Om mogelijke zwangerschap voorafgaand aan het begin van de anticonceptie uit te sluiten,
wordt aanbevolen om onder medische supervisie een initiële zwangerschapstest uit te voeren
en de datum en uitslag vast te leggen. Bij patiënten zonder een regelmatige menstruatie dient
het tijdstip van deze zwangerschapstest mede bepaald te worden door de seksuele activiteit
van de patiënte en de test moet uitgevoerd worden ongeveer 3 weken nadat de patiënte voor
het laatst onbeschermd gemeenschap heeft gehad. De voorschrijver moet de patiënte
instrueren over anticonceptie.
januari 2010
- Blad 3 -
Een zwangerschapstest onder medische supervisie dient ook te worden uitgevoerd tijdens het
consult waar de prescriptie plaatsvindt of binnen de drie dagen voorafgaand aan het consult
en deze test moet pas uitgevoerd worden als de patiënte ten minste gedurende 1 maand
effectieve anticonceptie heeft toegepast. Deze test moet zekerheid geven dat de patiënte niet
zwanger is wanneer de behandeling met isotretinoïne begint.
Vervolgconsulten:
Vervolgconsulten dienen met intervallen van 28 dagen te worden gehouden. Overeenkomstig
de lokale praktijk dient te worden bepaald of een onder medische supervisie herhaalde
zwangerschapstest elke maand nodig is waarbij de seksuele aktiviteit en het recente
menstruele verleden (abnormale menstruatie, overgeslagen menstruaties of amenorroe) van de
patiënte in aanmerking dient te worden genomen. Waar geïndiceerd, dient de vervolg-
zwangerschapstest op de dag van het consult of binnen drie dagen voorafgaand aan het
consult te worden uitgevoerd.
Einde van de behandeling:
Vijf weken na het beëindigen van de behandeling dient de vrouw een laatste
zwangerschapstest te ondergaan om zwangerschap uit te sluiten.
Beperkingen bij het voorschrijven en afleveren
Voorschriften met isotretinoïne voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen tot 30 dagen
beperkt te blijven en voor voortzetting van de behandeling is een nieuw voorschrift nodig. Bij
voorkeur dient de zwangerschapstest, het voorschrijven en het afleveren van isotretinoïne op
dezelfde dag plaats te vinden. Het afleveren van isotretinoïne dient binnen maximaal 7 dagen
na het uitschrijven van het recept te geschieden.
Mannelijke patiënten
De beschikbare gegevens suggereren dat de mate van maternale blootstelling aan sperma van
patiënten die isotretinoïne gebruiken van onvoldoende omvang is om geassocieerd te worden
met de teratogene effecten van isotretinoïne.
Mannelijke patiënten moeten er aan herinnerd worden dat zij hun medicatie niet aan anderen
mogen geven, vooral niet aan vrouwen.
Aanvullende voorzorgen
Patiënten moeten erop gewezen worden dat ze dit medicijn nooit aan iemand anders mogen
geven en dat ze niet gebruikte capsules aan het eind van de behandeling bij de apotheek
inleveren.
Patiënten mogen geen bloed geven tijdens de behandeling en gedurende 1 maand na het
stoppen van de behandeling wegens het potentiële risico voor de foetus van een zwangere
vrouw die een transfusie krijgt.
Educatiemateriaal
Om de voorschrijvende artsen, apothekers en patiënten behulpzaam te zijn om blootstelling
van de foetus aan isotretinoïne te vermijden, voorziet de registratiehouder in
voorlichtingsmaterialen ter bekrachtiging van de waarschuwingen over de teratogenese van
isotretinoïne, aangaande anticonceptie adviezen voordat de behandeling begint en aangaande
de noodzaak van zwangerschapstesten.
Alle patiënten zowel mannelijke als vrouwelijke, dienen door de arts volledig geïnformeerd te
worden over het teratogene risico en over het strikt naleven van maatregelen ter voorkoming
van zwangerschap zoals omschreven in het Programma ter voorkoming van zwangerschap.
Psychische stoornissen
Depressie, verergering van depressie, angst, agressieve neigingen, stemmingswisselingen,
psychotische symptomen en zeer zelden zelfmoordneiging, zelfmoordpogingen en zelfmoord
zijn gemeld bij met isotretinoïne behandelde patiënten (zie rubriek 4.8). Bijzondere aandacht
januari 2010
- Blad 4 -
dient te worden besteed aan patiënten met een voorgeschiedenis van depressie en alle
patiënten dienen gecontroleerd te worden op tekenen van depressie en, indien noodzakelijk,
verwezen te worden voor een passende therapie. Stoppen van de behandeling kan echter
onvoldoende zijn om de symptomen te verminderen en daarom kan een verdere
psychiatrische of psychologische evaluatie nodig zijn.
Aandoeningen van huid of onderhuid
In de beginfase van de therapie wordt zo nu en dan een acute exacerbatie van de acne
waargenomen maar deze neemt gewoonlijk binnen 7-10 dagen af bij voortgezette therapie en
aanpassing van de dosis is meestal niet vereist.
Blootstelling aan intens zonlicht of UV-straling dient vermeden te worden. Zo nodig dient een
zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor van ten minste SPF 15 gebruikt te
worden.
Agressieve chemische dermabrasie en huidlaserbehandeling dienen bij patiënten op
isotretinoïne en gedurende een periode van 5 tot 6 maanden na de behandeling te worden
vermeden vanwege het risico van hypertrofische littekenvorming op atypische plaatsen en
zeldzamer postinflammatoire hyper- of hypopigmentatie op de behandelde gebieden.
Wasepilatie dient bij patiënten op isotretinoïne en ten minste gedurende een periode van 6
maanden na de behandeling te worden vermeden vanwege het risico van epidermolyse.
Gelijktijdige toediening van isotretinoïne en topische keratolytische of exfoliatieve anti-
acnemiddelen dient vermeden te worden omdat lokale irritatie kan toenemen (zie rubriek 4.5).
De patiënten dienen aangeraden te worden vanaf het begin van de behandeling een
vochtinbrengende zalf of crème en een balsem voor de lippen te gebruiken omdat
isotretinoïne waarschijnlijk droogheid van huid en lippen veroorzaakt.
Aandoeningen van het oog
Droge ogen, troebelingen in de cornea, slechter zien in het donker en keratitis verdwijnen
doorgaans na het staken van de therapie. Droge ogen kunnen worden verholpen door het
aanbrengen van een verzachtende oogzalf of het gebruik van kunsttranen. Het dragen van
contactlenzen kan onmogelijk worden, waardoor de patiënt gedwongen kan worden over te
schakelen op het dragen van een bril tijdens de behandeling.
Slechter zien in het donker is ook gemeld en bij sommige patiënten trad dat plotseling op (zie
rubriek 4.7).
Patiënten met visusstoornissen dienen verwezen te worden voor een specialistisch
oogheelkundig onderzoek. Staken van de therapie met isotretinoïne kan nodig zijn.
Aandoeningen van skeletspierstelsel, bindweefsel en botten
Myalgie, artralgie en verhoogde serum-CPK-waarden zijn gemeld bij patiënten op
isotretinoïne, vooral bij patiënten die een sterke fysieke inspanning verrichten (zie rubriek
4.8).
Botafwijkingen waaronder vroegtijdige sluiting van de epifysairschijf, hyperostose en
calcificatie van pezen en ligamenten, zijn voorgekomen na jarenlange toediening van hoge
doses isotretinoïne ter behandeling van keratinisatiestoornissen. De hoogte van de doses, de
behandelingsduur en de totale cumulatieve dosis overschreden in het algemeen bij deze
patiënten ver de doses die aanbevolen worden bij de behandeling van acne.
Benigne intracraniale hypertensie
Er zijn gevallen van benigne intracraniale hypertensie gemeld; in sommige gevallen in
samenhang met gelijktijdig toegediende tetracyclinen (zie rubriek 4.3 en rubriek 4.5).
Symptomen van benigne intracraniale hypertensie omvatten hoofdpijn, misselijkheid en
braken, stoornissen bij het zien en papiloedeem. Patiënten bij wie benigne intracraniale
hypertensie ontstaat, moeten onmiddellijk de therapie met isotretinoïne stoppen.
januari 2010
- Blad 5 -
Aandoeningen van lever of gal
Leverenzymen dienen vóór behandeling, 1 maand na het starten van de therapie en daarna om
de drie maanden te worden gecontroleerd tenzij vaker controleren klinisch is aangewezen.
Voorbijgaande en reversibele verhogingen van levertransaminasen zijn gemeld. In veel
gevallen bleven deze verhogingen binnen het normale bereik en keerden tijdens de
behandeling tot de uitgangswaarden terug. In geval van een blijvende klinisch relevante
verhoging van de transaminasenwaarden kan echter een verlaging van de dosering of stoppen
van de behandeling overwogen worden.
Nierinsufficiëntie
Nierinsufficiëntie en nierfalen hebben geen invloed op de farmacokinetiek van isotretinoïne.
Derhalve kan isotretinoïne worden toegediend aan patiënten met nierinsufficiëntie. Het wordt
echter aanbevolen de patiënten te laten beginnen met een lage dosis en dan de dosis op te
titreren tot de maximaal te verdragen dosis (zie rubriek 4.2).
Lipidenmetabolisme
Serumlipiden (nuchtere waarden) dienen vóór behandeling, 1 maand na het starten van de
therapie en daarna om de drie maanden te worden gecontroleerd tenzij vaker controleren
klinisch is aangewezen. Verhoogde serumwaarden van de lipiden keren gewoonlijk terug tot
normaal na verlaging van de dosis of na het stoppen van de behandeling en ze kunnen ook op
dieetmaatregelen reageren.
Isotretinoïne is in verband gebracht met verhoging van triglyceridenspiegels. De toediening
van isotretinoïne dient te worden gestaakt als de hypertriglyceridemie niet op een
aanvaardbaar peil kan worden gehouden of als zich symptomen van pancreatitis voordoen
(zie rubriek 4.8).
Spiegels boven 800 mg/dl of 9 mmol/l gaan soms gepaard met een acute pancreatitis, die
mogelijk fataal kan verlopen.
Aandoeningen van het maagdarmstelsel
Bij patiënten zonder darmaandoeningen in de anamnese is isotretinoïne in verband gebracht
met darmontsteking (waaronder ileitis regionalis). Bij patiënten met een ernstige (bloederige)
diarree dient de therapie met isotretinoïne onmiddellijk gestaakt te worden.
Allergische reacties
Anafylactische reacties zijn zelden gemeld, in sommige gevallen na eerdere toepassing van
lokale retinoïden. Allergische huidreacties zijn soms gemeld. Ernstige gevallen van
allergische vasculitis, dikwijls met purpura (blauwe en rode vlekken) van de extremiteiten en
extracutane betrokkenheid zijn gemeld. Ernstige allergische reacties maken een onderbreking
van de therapie en zorgvuldige controle noodzakelijk.
Fructose-intolerantie
Roaccutane bevat sorbitol. Patiënten met zeldzame, erfelijke fructose-intolerantie dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken.
Patiënten met een hoog risico
Bij patiënten met diabetes, obesitas, alcoholmisbruik of vetstofwisselingsstoornissen die met
isotretinoïne behandeld worden, kan een meer frequente controle van de serumlipiden en/of
bloedglucose nodig zijn. Verhoogde nuchtere bloedsuikerwaarden en nieuwe gevallen van
diabetes zijn gemeld tijdens de therapie met isotretinoïne.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Patiënten mogen niet gelijktijdig vitamine A innemen vanwege de kans op het ontstaan van
hypervitaminose A.
januari 2010
- Blad 6 -
Er zijn gevallen van benigne intracraniale hypertensie (pseudotumor cerebri) gemeld bij het
samen gebruiken van isotretinoïne en tetracyclinen. Daarom moet gelijktijdige behandeling
met tetracyclinen vermeden worden (zie rubriek 4.3 en rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van isotretinoïne en topische keratolytische of exfoliatieve anti-
acnemiddelen dient vermeden te worden omdat lokale irritatie kan toenemen (zie rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap is een absolute contra-indicatie bij de behandeling met isotretinoïne (zie
rubriek 4.3). Als ondanks deze voorzorgen toch zwangerschap optreedt tijdens de
behandeling met isotretinoïne of in de daarop volgende maand, bestaat er een groot
risico van zeer ernstige en ingrijpende misvormingen bij de foetus.
De foetale misvormingen gerelateerd aan het gebruik van isotretinoïne, omvatten afwijkingen
van het centraal zenuwstelsel (hydrocephalus, cerebellaire misvorming/afwijking,
microcefalie), faciale dysmorfie, gespleten gehemelte, afwijkingen aan het uitwendige oor
(afwezigheid van het uitwendige oor, kleine of afwezige uitwendige gehoorgangen),
oogafwijkingen (microftalmie), cardiovasculaire afwijkingen (conotruncale misvormingen
zoals tetralogie van Fallot, transpositie van grote vaten, septumdefecten), afwijking van de
thymus en bijschildklier. Ook is het risico van een spontane abortus verhoogd.
Als zwangerschap optreedt bij een vrouw die behandeld wordt met isotretinoïne, moet de
behandeling worden gestaakt en de patiënte moet voor evaluatie en advies verwezen worden
naar een arts, gespecialiseerd in of met ervaring in teratologie.
Borstvoeding
Isotretinoïne is zeer lipofiel en daardoor is het zeer waarschijnlijk dat isotretinoïne in de
moedermelk terecht komt. Vanwege de mogelijke bijwerkingen bij het kind blootgesteld via
de moedermelk, is het gebruik van isotretinoïne gecontra-indiceerd bij vrouwen die
borstvoeding geven.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn een aantal gevallen van verminderd zicht in het donker voorgekomen tijdens
isotretinoïnetherapie en dit bleef in zeldzame gevallen langdurig bestaan na het staken van de
therapie (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8). Omdat dit verschijnsel zich bij sommige patiënten
plotseling kan voordoen, moeten de patiënten op het mogelijk optreden van dit probleem
gewezen worden en gewaarschuwd worden voorzichtig te zijn bij het besturen van een
voertuig of het bedienen van machines.
Slaperigheid, duizeligheid en visuele stoornissen zijn zeer zelden gemeld. Patiënten dienen
gewaarschuwd te worden dat wanneer deze effecten bij hen optreden, ze niet moeten
autorijden, geen machines moeten bedienen of niet moeten deelnemen aan andere activiteiten
waarbij deze symptomen hen zelf of anderen in gevaar kunnen brengen.
4.8 Bijwerkingen Sommige van de bijwerkingen die gepaard gaan met het gebruik van isotretinoïne zijn
dosisgerelateerd. De bijwerkingen zijn over het algemeen reversibel na verandering van de
dosis of het stoppen van de behandeling, sommige kunnen echter blijven bestaan na het
staken van de therapie. De volgende symptomen zijn de meestvoorkomende gemelde
bijwerkingen bij isotretinoïne: droogheid van de huid; droge slijmvliezen bijv. van de lippen
(cheilitis), droog neusslijmvlies (epistaxis), droge ogen (conjunctivitis).
januari 2010
- Blad 7 -
Infecties:
Zeer zelden (1/10 000):
Gram positieve (mucocutane) bacteriële infectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Zeer vaak ( 1/10):
Anemie, verhoogde bloedbezinking, trombocytopenie,
trombocytose
Vaak ( 1/100, < 1/10)
Neutropenie
Zeer zelden (1/10 000):
Lymfadenopathie
Immuunsysteemaandoeningen:
Zelden ( 1/10 000,< 1/1000):
Allergische huidreacties, anafylactische reacties, overgevoeligheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer zelden (1/10 000):
Diabetes mellitus, hyperurikemie
Psychische stoornissen:
Zelden (1/10 000,<1/1000):
Depressie, verergering van depressie, agressieve neigingen, angst,
stemmingswisselingen
Zeer zelden (1/10 000):
Abnormaal gedrag, psychotische aandoening, zelfmoordneiging,
zelfmoordpoging, zelfmoord
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak ( 1/100, < 1/10):
Hoofdpijn
Zeer zelden (1/10 000):
Benigne intracraniale hypertensie, convulsies, slaperigheid,
duizeligheid
Oogaandoeningen:
Zeer vaak ( 1/10):
Blefaritis, conjunctivitis, droge ogen, oogirritatie
Zeer zelden (1/10 000):
Wazig zien, cataract, kleurenblindheid (gebrekkig kleuren zien),
contactlensintolerantie, troebele cornea, nachtblindheid, keratitis,
papiloedeem (als een teken van benigne intracraniale hypertensie),
fotofobie, storingen van het gezichtsvermogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Zeer zelden (1/10 000):
Verminderd gehoor
Bloedvataandoeningen:
Zeer zelden (1/10 000):
Vasculitis (bijv. Wegener's granulomatosis, allergische vasculitis)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen: Vaak ( 1/100, < 1/10):
Epistaxis, droge neus, nasofaryngitis
Zeer zelden (1/10 000):
Bronchospasme (vooral bij astmapatiënten), heesheid
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer zelden (1/10 000):
Colitis, ileitis, droge keel, gastro-intestinale bloeding, bloederige
diarree en inflammatoire darmaandoening, misselijkheid,
pancreatitis (zie rubriek 4.4)
Lever- en galaandoeningen:
Zeer vaak ( 1/10):
Verhoogd transaminase (zie rubriek 4.4)
Zeer zelden (1/10 000):
Hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak ( 1/10):
Cheilitis, dermatitis, droge huid, gelokaliseerde exfoliatie, pruritus,
erythemateuze uitslag, broze huid (risico van trauma bij wrijven)
Zelden (1/10 000,<1/1000):
Alopecia
Zeer zelden (1/10 000):
Acne fulminans, verergering acne (opflakkering acne), erytheem
(faciaal), exantheem, aandoeningen aan het haar, hirsutisme,
nageldystrofie, paronychia, lichtovergevoeligheidsreactie, pyogeen
granuloma, hyperpigmentatie van de huid, toegenomen zweten
januari 2010
- Blad 8 -
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen: Zeer vaak ( 1/10):
Artralgie, myalgie, rugpijn (vooral bij kinderen en adolescenten)
Zeer zelden (1/10 000):
Arthritis, calcinosis (ligamenten en pezen), vroegtijdige sluiting
epifysairschijf, exostose (hyperostose), verminderde botdichtheid,
tendonitis
Nier- en urinewegaandoeningen Zeer zelden (1/10 000):
Glomerulonefritis
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer zelden (1/10 000):
Granulatieweefsel (toegenomen vorming), malaise
Onderzoeken:
Zeer vaak ( 1/10):
Verhoogde bloedtriglyceriden, verlaagd HDL
Vaak (1/100, <1/10):
Verhoogd bloedcholesterol, verhoogd bloedglucose, haematurie,
proteïnurie
Zeer zelden (1/10 000):
Verhoogd creatinefosfokinase in het bloed
De incidentie van de bijwerkingen werd berekend op basis van de samengevoegde gegevens
uit klinische studies (824 patiënten) en de gegevens die beschikbaar zijn gekomen sinds het in
de handel brengen.
4.9 Overdosering Isotretinoïne is een derivaat van vitamine A. Ofschoon de acute toxiciteit van isotretinoïne
laag is, kunnen in accidentele gevallen van overdosering tekenen van hypervitaminosis A
optreden. Uitingen van acute vitamine A toxiciteit omvatten ernstige hoofdpijn, misselijkheid
of braken, slaperigheid, prikkelbaarheid en jeuk. Tekenen en symptomen van een accidentele
of opzettelijke overdosering met isotretinoïne zullen waarschijnlijk hetzelfde zijn. Het valt te
verwachten dat deze symptomen reversibel zijn en ze verdwijnen zonder dat een behandeling
nodig is.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Retinoïde voor de behandeling van acne ATC code: D10BA01
Werkingsmechanisme
Isotretinoïne is een stereo-isomeer van all-trans-retinoïne-zuur (tretinoïne).
Het juiste werkingsmechanisme van isotretinoïne is nog niet in detail opgehelderd. Wel staat
vast, dat de verbetering van het klinisch beeld van ernstige acne samengaat met een
onderdrukking van de talgproduktie en een histologisch aantoonbare reductie van de
talgkliergrootte. Voorts is een anti-inflammatoir effect in de dermis van isotretinoïne
vastgesteld.
Effectiviteit Overmatige verhoorning van het epitheel van de talgklieruitgang leidt tot uitstoting van
hoorncellen in deze gang en verstopping door keratine en overmatige talg. Dit wordt gevolgd
door de vorming van een comedo en eventueel inflammatoire lesies. Isotretinoïne remt de
proliferatie van talgproducerende cellen en lijkt bij acne te werken doordat het de normale
celdifferentiatie herstelt. Talg is een belangrijk substraat voor de groei van
Propionibacterium
acnes zodat een verminderde talgproductie de bacteriële kolonisatie in de talgklieruitgang
remt.
januari 2010
- Blad 9 -
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
Absorptie
De absorptie van isotretinoïne uit het maagdarmkanaal is variabel en dosislineair over het
therapeutische dosisbereik. De absolute biologische beschikbaarheid van isotretinoïne is niet
bepaald omdat de stof niet beschikbaar is als een intraveneuze toedieningsvorm bij de mens
maar extrapolatie van studies bij honden doen echter vermoeden dat de systemische
biologische beschikbaarheid tamelijk laag en variabel is. Gelijktijdige inname met voedsel
verdubbelt de biologische beschikbaarheid in vergelijking met nuchtere omstandigheden.
Verdeling
Isotretinoïne wordt sterk aan plasma-eiwitten gebonden, voornamelijk aan
albumine (99,9 %).
Het verdelingsvolume van isotretinoïne is niet bepaald omdat isotretinoïne niet beschikbaar is
als een intraveneuze toedieningsvorm bij de mens. Bij de mens is weinig informatie
beschikbaar over de verdeling naar de weefsels. De concentratie van isotretinoïne in de
epidermis bedraagt ongeveer de helft van die in het serum. De concentratie van isotretinoïne
in het plasma is 1,7 keer hoger dan in het totale bloed ten gevolge van de slechte penetratie
van isotretinoïne in de rode bloedcellen.
Metabolisme Er zijn na orale toediening van isotretinoïne drie belangrijke metabolieten in het plasma
geïdentificeerd: 4-oxo-isotretinoïne, tretinoïne (all-trans retinoïnezuur) en 4-oxo-tretinoïne. Er
is in verschillende
in vitro-testen aangetoond dat deze metabolieten biologisch actief zijn. Van
4-oxo-isotretinoïne is in een klinische studie aangetoond dat het aanmerkelijk bijdraagt aan de
activiteit van isotretinoïne (reductie van talgsecretie ondanks dat er geen invloed was op de
plasmaspiegels van isotretinoïne en tretinoïne). Andere minder belangrijke metabolieten zijn
glucuronideconjugaten. De voornaamste metaboliet is 4-oxo-isotretinoïne met steady state-
plasmaconcentraties die 2,5 maal hoger zijn dan die van de moederstof.
Omdat er bij de omzetting van isotretinoïne in tretinoïne (all-trans-retinoïnezuur) sprake is
van een omkeerbaar proces, is het metabolisme van tretinoïne gekoppeld aan dat van
isotretinoïne. Naar schatting wordt 20 tot 30 % van de isotretinoïnedosis gemetaboliseerd
door isomerisatie.
De enterohepatische kringloop kan bij de mens een aanzienlijke rol spelen in de
farmacokinetiek van isotretinoïne. In
in vitro metabole studies is aangetoond dat verschillende
CYP-enzymen betrokken zijn bij het metabolisme van isotretinoïne tot 4-oxo-isotretinoïne en
tretinoïne. Geen enkele isovorm lijkt een overheersende rol te spelen. Isotretinoïne en de
metabolieten hebben geen significante invloed op de CYP-activiteit.
Eliminatie Na orale toediening van radioactief gemerkt isotretinoïne worden bij benadering gelijke
hoeveelheden teruggevonden in de urine en de faeces. Na orale toediening van isotretinoïne
bedraagt de terminale eliminatiehalfwaardetijd van het onveranderde geneesmiddel bij
acnepatiënten gemiddeld 19 uur. De terminale halfwaardetijd van 4-oxo-isotretinoïne is
langer en bedraagt gemiddeld 29 uur.
Isotretinoïne is een fysiologisch retinoïd en endogene retinoïdconcentraties worden bereikt
binnen ongeveer twee weken na het staken van de isotretinoïnetherapie.
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Omdat isotretinoïne is gecontra-indiceerd bij patiënten met leverinsufficiëntie, is beperkte
informatie beschikbaar over de farmacokinetiek van isotretinoïne bij deze patiëntenpopulatie.
Nierfalen vermindert de plasmaklaring van isotretinoïne en 4-oxo-isotretinoïne niet
significant.
januari 2010
- Blad 10 -
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit
De orale acute toxiciteit van isotretinoïne werd bij verschillende diersoorten bepaald. De LD50
is ongeveer 2000 mg/kg bij konijnen, ongeveer 3000 mg/kg bij muizen en meer dan
4000 mg/kg bij ratten.
Chronische toxiciteit
Een lange termijnstudie bij ratten van meer dan 2 jaar (isotretinoïnedosering 2, 8 en
32
mg/kg/dag) leverde bewijs op voor gedeeltelijk haarverlies en verhoogde
plasmatriglyceriden bij de groepen met de hogere doseringen. Het bijwerkingenpatroon van
isotretinoïne bij knaagdieren lijkt dus heel veel op dat van vitamine A, maar bevat niet de
massieve weefsel- en orgaancalcificaties zoals die bij de rat met vitamine A worden
waargenomen. De schade aan levercellen zoals waargenomen bij vitamine A, kwamen bij
isotretinoïne niet voor.
Alle waargenomen bijwerkingen van het hypervitaminose A-syndroom waren spontaan
reversibel na het stoppen van isotretinoïne. Zelfs proefdieren in een algemeen slechte conditie
herstelden grotendeels binnen 1-2 weken.
Teratogenese
Zoals ook het geval is bij andere vitamine A-derivaten, is ook bij isotretinoïne in dierproeven
aangetoond dat het teratogeen en embryotoxisch is.
De teratogene potentie van isotretinoïne heeft therapeutische consequenties voor het
toedienen aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd (zie rubriek 4.3, rubriek 4.4 en rubriek 4.6).
Fertiliteit
In therapeutische doses heeft isotretinoïne geen invloed op het aantal, de beweeglijkheid en
de morfologie van spermacellen en er bestaat geen gevaar voor de vorming en de
ontwikkeling van het embryo als de man isotretinoïne gebruikt.
Mutagenese
Het is in
in vitro en in
in vivo testen bij dieren aangetoond dat isotretinoïne niet mutageen is.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule inhoud:
Gele bijenwas
Geraffineerde sojaboonolie
Gehydrogeneerde sojaboonolie
Gedeeltelijk gehydrogeneerde sojaboonolie
Capsule huls:
Gelatine
Glycerol 85 %
Karion 83, bevat sorbitol,
mannitol, gehydrogeneerd gehydroliseerd zetmeel
Titaandioxide (E171)
Rood ijzeroxide (E172)
Droge drukinkt:
Gemodificeerde schellak
Zwart ijzeroxide (E172)
januari 2010
- Blad 11 -
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
Capsules: 3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Duplex (PVC/PVDC)-aluminium doordrukstrips:
Bewaren beneden 25 ºC. Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen vocht en
licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Duplex-aluminium blisterverpakking met 20, 30, 50 of 100 capsules.
Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Ongebruikte Roaccutane capsules inleveren bij de apotheek.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Nederland B.V.
Beneluxlaan 2A
3446 GR Woerden
Nederland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roaccutane 10 RVG 10305
Roaccutane 20 RVG 10306
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING
/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van goedkeuring: 25 april 1984
Datum van vernieuwing: 10 juli 2009
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Volledige herziening van de tekst: 5 januari 2010
januari 2010
- Blad 12 -
Printen
Doorsturen