Seroxat 10 mg tablet, filmomhulde tabletten
Registratienummer: RVG 29433
1. NAAM
VAN
HET
GENEESMIDDEL
Seroxat 10 mg tablet, filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg
paroxetine (als
paroxetine hydrochloride hemihydraat)
Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
filmomhulde tablet
Witte tot roze-witte ovale tabletten, gemarkeerd op één zijde FC1 en een breukstreep en op de andere
zijde met GS en een breukstreep.
De filmomhulde tabletten hebben een breukstreep en kunnen, indien gewenst, in twee gelijke delen
verdeeld worden.
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
De behandeling van
-
Episodes van depressie in engere zin
-
Obsessief-compulsieve stoornis
-
Paniekstoornis met of zonder agorafobie
-
Sociale angststoornis/sociale fobie
-
Gegeneraliseerde angststoornis
-
Posttraumatische stress stoornis
4.2 Dosering en wijze van toediening
Het wordt aanbevolen paroxetine eenmaal daags in de morgen tijdens de maaltijd in te nemen.
De tablet dient doorgeslikt in plaats van gekauwd te worden.
EPISODES VAN DEPRESSIE IN ENGERE ZIN
De aanbevolen dosering bedraagt 20 mg per dag. In het algemeen begint de verbetering bij patiënten
na één week, maar kan ook pas vanaf de tweede week van de behandeling duidelijk worden.
Net als voor alle antidepressiva moet de dosering worden geëvalueerd en indien nodig binnen drie tot
vier weken na de start van de behandeling worden aangepast en daarna wanneer dat klinisch nodig
wordt gevonden. Bij sommige patiënten, met onvoldoende respons op 20 mg, kan de dosis geleidelijk
in stappen van 10 mg worden verhoogd tot maximaal 50 mg per dag op geleide van de respons van de
patiënt.
Patiënten met episodes van depressie i.e.z. moeten gedurende een voldoende lange periode van
tenminste zes maanden behandeld worden om er zeker van te zijn dat ze symptoomvrij zijn.
OBSESSIEF-COMPULSIEVE STOORNIS
De aanbevolen dosering bedraagt 40 mg per dag. Patiënten moeten beginnen met 20 mg/dag en de
dosis kan geleidelijk in stappen van 10 mg worden verhoogd tot de aanbevolen dosis. Indien na een
aantal weken bij de aanbevolen dosering onvoldoende respons optreedt, kunnen sommige patiënten
baat hebben bij een geleidelijke verhoging van hun dosering tot maximaal 60 mg/dag.
SmPC Seroxat 10 mg tablet II64 en II79.1
Patiënten met OCS moeten behandeld worden gedurende een periode die lang genoeg is om te
garanderen dat ze symptoomvrij zijn. Deze periode kan verscheidene maanden zijn of zelfs langer (zie
rubriek 5.1).
PANIEKSTOORNIS
De aanbevolen dosering bedraagt 40 mg per dag. Patiënten moeten beginnen met 10 mg/dag en de
dosis kan geleidelijk worden verhoogd in stappen van 10 mg op geleide van de respons van de patiënt,
tot de aanbevolen dosering. Een lage eerste startdosering wordt aanbevolen om de potentiële
verslechtering van de panieksymptomen zoveel mogelijk te beperken, die over het algemeen vroeg in
de behandeling van deze stoornis optreedt. Indien na een aantal weken bij gebruik van de aanbevolen
dosering onvoldoende respons optreedt, kunnen sommige patiënten baat hebben van een geleidelijke
verhoging van hun dosering tot maximaal 60 mg/dag.
Patiënten met een paniekstoornis moeten behandeld worden gedurende een periode die lang genoeg is
om te garanderen dat ze symptoomvrij zijn. Deze periode kan verscheidene maanden zijn of zelfs
langer (zie rubriek 5.1).
SOCIALE ANGSTSTOORNIS/SOCIALE FOBIE
De aanbevolen dosering bedraagt 20 mg per dag.
Indien na een aantal weken bij gebruik van de
aanbevolen dosering onvoldoende respons optreedt, kunnen sommige patiënten baat hebben bij een
geleidelijke verhoging van hun dosering in stappen van 10 mg tot maximaal 50 mg/dag.
Langdurig
gebruik moet regelmatig worden geëvalueerd (zie rubriek 5.1).
GEGENERALISEERDE ANGSTSTOORNIS
De aanbevolen dosering bedraagt 20 mg per dag.
Indien na een aantal weken bij gebruik van de
aanbevolen dosering onvoldoende respons optreedt, kunnen sommige patiënten baat hebben bij een
geleidelijke verhoging van hun dosering in stappen van 10 mg tot maximaal 50 mg/dag.
Langdurig
gebruik moet regelmatig worden geëvalueerd (zie rubriek 5.1).
POST-TRAUMATISCHE STRESSSTOORNIS De aanbevolen dosering bedraagt 20 mg per dag.
Indien na een aantal weken bij gebruik van de
aanbevolen dosering onvoldoende respons optreedt, kunnen sommige patiënten baat hebben bij een
geleidelijke verhoging van hun dosering in stappen van 10 mg tot maximaal 50 mg/dag.
Langdurig
gebruik moet regelmatig worden geëvalueerd (zie rubriek 5.1).
ALGEMENE INFORMATIE
ONTWENNINGSVERSCHIJNSELEN GEZIEN BIJ STOPPEN MET PAROXETINE
Abrupt stoppen moet worden vermeden (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Het afbouwschema dat in klinisch
onderzoek gebruikt werd, betrof het verminderen van de dagelijkse dosering met 10 mg met
tussenpozen van een week. Indien onverdraaglijke symptomen optreden na verlaging van de dosis of
na stoppen van de behandeling kan het opnieuw geven van de eerder voorgeschreven dosering
overwogen worden. Vervolgens kan de arts doorgaan met verlaging van de dosis maar dan
geleidelijker.
Speciale populaties:
·
Ouderen
Verhoogde plasmaconcentraties paroxetine treden op bij oudere proefpersonen, maar het
concentratiebereik overlapt diegene, die wordt waargenomen bij jongere proefpersonen. De dosering
moet beginnen met de volwassen startdosering. Verhoging van de dosering kan bij sommige patiënten
nuttig zijn, maar de maximumdosering mag niet hoger zijn dan 40 mg per dag.
·
Kinderen en adolescenten (7-17 jaar)
SmPC Seroxat 10 mg tablet II64 en II79.1
2/16
Paroxetine dient niet gebruikt te worden voor de behandeling van kinderen en adolescenten, omdat bij
klinisch onderzoek is vastgesteld dat paroxetine geassocieerd wordt met een toename van het risico op
suïcidaal gedrag en vijandigheid. Bovendien is bij deze onderzoeken de werkzaamheid niet adequaat
aangetoond (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
·
Kinderen beneden de 7 jaar
Het gebruik van paroxetine is niet onderzocht bij kinderen beneden de 7 jaar. Paroxetine dient niet
gebruikt te worden, zolang de veiligheid en werkzaamheid in deze leeftijdsgroep niet zijn vastgesteld.
·
Nier-/leverfunctiestoornis
Verhoogde plasmaconcentraties van paroxetine treden op bij patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis (creatinineklaring minder dan 30
ml/min) of bij personen met een
leverfunctiestoornis. Bij deze patiënten dient daarom de dosering beperkt te worden tot het lage
uiteinde van het doseringsbereik.
4.3 Contra-indicaties
Bekende overgevoeligheid voor paroxetine of één van de hulpstoffen.
Paroxetine is gecontraïndiceerd in combinatie met monoamineoxidaseremmers (MAOI´s). In
bijzondere omstandigheden kan
linezolid (een antibioticum dat een reversibele non-selectieve MAOI
is) worden toegediend in combinatie met paroxetine op voorwaarde dat er mogelijkheden zijn voor
strikte controle op symtomen van serotoninesyndroom en voor het controleren van de bloeddruk (zie
rubriek 4.5).
De behandeling met paroxetine kan worden gestart:
-
Twee weken na stoppen met een irreversibele MAOI of
-
Minimaal 24 uur na stoppen van een reversibele MAOI (bijv.
moclobemide, linezolid).
Tenminste één week moet verstrijken tussen stoppen met paroxetine en beginnen van de behandeling
met een MAOI.
Paroxetine dient niet gebruikt te worden in combinatie met thioridazine omdat, net als bij andere
geneesmiddelen die het leverenzym CYP450 2D6 remmen, paroxetine de plasmaspiegels van
thioridazine kan verhogen (zie rubriek 4.5). Toediening van thioridazine alleen kan leiden tot
verlenging van het QTc-interval met daarmee geassocieerde ernstige ventriculaire aritmie zoals
torsades de pointes en plotseling overlijden.
Paroxetine dient niet gebruikt te worden in combinatie met
pimozide (zie sectie 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Behandeling met paroxetine moet voorzichtig worden gestart twee weken na beëindiging van
behandeling met een irreversibele MAOI of 24 uur na beëindiging van behandeling met een
reversibele MAO-remmer. De dosering van paroxetine moet geleidelijk worden verhoogd tot een
optimale respons bereikt is (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar
Paroxetine dient niet gebruikt te worden bij de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan
18 jaar. In klinische studies werden suïcidaal gedrag (zelfmoordpogingen en zelfmoordgedachten) en
vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) vaker waargenomen bij kinderen
en adolescenten die behandeld werden met antidepressiva dan bij degenen die behandeld werden met
placebo. Indien, op grond van een klinische noodzaak, een besluit wordt genomen om te behandelen,
dan dient de patiënt zorgvuldig gecontroleerd te worden op het optreden van suïcidale symptomen.
Daarnaast ontbreken lange-termijn veiligheidsgegevens bij kinderen en adolescenten over groei,
maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling.
SmPC Seroxat 10 mg tablet II64 en II79.1
3/16
Suïcide/suïcidale gedachten of verergering van de aandoening
Depressie.wordt geassocieerd met een verhoogd risico op suïcidale gedachten, zelfverwonding en
suïcide (aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen). Dit risico blijft bestaan tot een significante remissie
optreedt. Omdat het mogelijk is dat gedurende de eerste paar weken of langer geen verbetering
optreedt, moeten patiënten zeer goed gevolgd worden tot een dergelijke verbetering wel optreedt. Het
is algemene klinische ervaring dat het risico op suïcide in de vroege stadia van het herstel kan
toenemen.
Andere psychiatrische condities waarvoor paroxetine wordt voorgeschreven kunnen ook geassocieerd
worden met een toegenomen risico op aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen. Bovendien kunnen
deze condities comorbide zijn met episodes van depressie in engere zin. Dezelfde
voorzorgsmaatregelen die in acht worden genomen bij de behandeling van patiënten met ernstige
depressieve stoornis moeten daarom in acht worden genomen bij de behandeling van patiënten met
andere psychiatrische aandoeningen.
Van patiënten met een voorgeschiedenis van aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen, of patiënten die
voorafgaand aan het begin van de behandeling een significante mate van suïcidale ideeën vertonen, is
bekend dat ze een groter risico lopen op het ontwikkelen van suïcidale gedachten of suïcidepogingen
en ze moeten tijdens de behandeling zeer goed gevolgd worden. Een meta-analyse van placebo-
gecontroleerde klinische onderzoeken met antidepressiva bij volwassen patiënten met psychiatrische
stoornissen toonden een toegenomen risico op suïcidaal gedrag bij het gebruik van antidepressiva aan
vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar oud (zie ook rubriek 5.1).
Patiënten, in het bijzonder hoog-risico patiënten, dienen nauwkeurig gevolgd te worden tijdens
behandeling met deze geneesmiddelen, in het bijzonder in het begin van de behandeling en na
dosisaanpassingen. Patiënten (en zorgverleners van patiënten) moeten op de hoogte worden gebracht
van de noodzaak om te letten op elke klinische verergering, suïcidaal gedrag of suïcidale gedachten en
ongewone gedragsveranderingen en de noodzaak om onmiddellijk medisch advies in te winnen als
deze symptomen zich voordoen.
Acathisie/psychomotore rusteloosheid
Het gebruik van paroxetine is geassocieerd met de ontwikkeling van acathisie, een aandoening die
gekenmerkt wordt door een innerlijk gevoel van rusteloosheid en psychomotorische agitatie zoals niet
kunnen stilzitten of stilstaan, gewoonlijk vergezeld van een subjectieve onrust. Hierop is de meeste
kans in de eerste weken van de behandeling. Bij patiënten die deze symptomen ontwikkelen, kan een
verhoging van de dosis schadelijk zijn.
Serotoninesyndroom/neuroleptisch maligne syndroom
In zeldzame gevallen kan de ontwikkeling van serotoninesyndroom of neuroleptisch maligne
syndroomachtige voorvallen optreden in verband met behandeling met paroxetine, met name indien
gegeven in combinatie met andere serotonergica en/of neuroleptica. Omdat deze syndromen kunnen
leiden tot potentieel levensbedreigende condities moet de behandeling met paroxetine worden gestaakt
indien dergelijke voorvallen (gekenmerkt door clusters van symptomen als hyperthermie, rigiditeit,
myoclonus, autonome instabiliteit met mogelijk snelle schommelingen van de vitale functies,
veranderingen van de geestestoestand waaronder verwarring, geïrriteerdheid, extreme agitatie die leidt
tot delirium en coma) optreden en moet ondersteunende symptoombehandeling geïnitieerd worden.
Paroxetine mag niet worden gebruikt in combinatie met serotonine-precursors (zoals L-tryptofaan,
oxitriptan) vanwege het risico op serotonerg syndroom (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Manie Net als bij andere antidepressiva, dient paroxetine met voorzichtigheid te worden gebruikt bij
patiënten met een voorgeschiedenis van manie. Het gebruik van paroxetine moet worden gestaakt bij
iedere patiënt die in een manische fase geraakt.
Botfracturen
SmPC Seroxat 10 mg tablet II64 en II79.1
4/16
Epidemiologische onderzoeken laten een verhoogd risico op botfracturen zien bij patiënten die
bepaalde antidepressiva krijgen, waaronder SSRI's, zoals paroxetine. Het risico treedt op gedurende
de behandeling en is het grootste in de eerste maanden van therapie.
Nier-/leverfunctiestoornissen Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen of bij patiënten met
leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).
Diabetes
Bij patiënten met diabetes kan behandeling met een SSRI de glykemische controle veranderen. De
dosering
insuline en/of orale hypoglykemische middelen moet misschien worden aangepast.
Epilepsie Net als met andere antidepressiva, dient paroxetine met voorzichtigheid te worden gebruikt bij
patiënten met epilepsie.
Insulten Over het geheel genomen is de incidentie van insulten minder dan 0,1% bij patiënten behandeld met
paroxetine. Het gebruik van het geneesmiddel moet worden gestaakt bij elke patiënt bij wie zich
insulten ontwikkelen.
ECT Er is weinig klinische ervaring omtrent gelijktijdige toediening van paroxetine met ECT.
Glaucoom Net als voor andere SSRI's geldt, kan paroxetine mydriasis veroorzaken en dient het met
voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met kleine-hoekglaucoom of een voorgeschiedenis
van glaucoom.
Hartaandoeningen
De gebruikelijke voorzorgsmaatregelen moeten in acht worden genomen bij patiënten met
hartaandoeningen.
Hyponatriëmie
Hyponatriëmie is zelden gemeld, met name bij ouderen. Voorzichtigheid is ook geboden bij patiënten
met risico op hyponatriëmie, bijvoorbeeld als gevolg van gelijktijdig gebruikte medicatie en cirrose.
In het algemeen is hyponatriëmie omkeerbaar bij het stoppen van paroxetine.
Bloeding
Er zijn meldingen van afwijkingen in de cutane bloeding zoals ecchymose en purpura met SSRI's.
Andere hemorragische manifestaties zoals gastrointestinale bloeding zijn gemeld. Oudere patiënten
kunnen een verhoogd risico lopen.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij patiënten die SSRI's gelijktijdig met orale anticoagulantia
gebruiken, geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie beïnvloeden of andere
geneesmiddelen die het risico op bloeding verhogen (bijv. atypische antipsychotica zoals
clozapine,
fenothiazinen, de meeste TCA's,
acetylsalicylzuur, NSAID's, COX-2 remmers) en bij patiënten met
een geschiedenis van bloedingsaandoeningen of condities die leiden tot een predispositie voor
bloedingen.
Interactie met tamoxifen
Paroxetine kan de werkzaamheid van
tamoxifen verminderen (zie rubriek 4.5). Het wordt aanbevolen
dat de voorschrijvende arts een alternatief antidepressivum overweegt te gebruiken met een minimale
CYP2D6 activiteit.
SmPC Seroxat 10 mg tablet II64 en II79.1
5/16
Geneesmiddelen die de maag-pH beïnvloeden
Bij patiënten die de orale suspensie toegediend krijgen, kan de paroxetine-plasmaconcentratie
beïnvloed worden door de maag pH.
In vitro gegevens hebben aangetoond dat een
zure omgeving
vereist is voor het vrijkomen van het actieve geneesmiddel uit de suspensie, vandaar dat absorptie
verminderd kan zijn bij patiënten met een hoge maag-pH of achloorhydrie, zoals na het gebruik van
bepaalde geneesmiddelen (antacida, histamine-H2-receptor antagonisten, protonpompremmers), in
bepaalde ziektestadia (bijv. atropische gastritis, pernicieuze anemie, chronische
Helicobacter pylori-
infectie), en na een operatie (vagotomie, gastrectomie). Er dient met de pH-afhankelijkheid rekening
gehouden te worden als de paroxetineformulering wordt gewijzigd (de plasma-paroxetineconcentratie
kan afnemen als patiënten met een hoge maag-pH van de tablet naar de suspensie voor oraal gebruik
worden overgezet). Men dient voorzichtig te zijn met het starten of beëindigen van de behandeling van
patiënten met geneesmiddelen die de maag-pH verhogen. In dergelijke situaties kan een
dosisaanpassing noodzakelijk zijn.
Ontwenningsverschijnselen gezien bij het staken van behandeling met paroxetine
Ontwenningsverschijnselen als de behandeling wordt gestaakt komen vaak voor, met name als het
staken plotseling gebeurt (zie rubriek 4.8). Bij klinisch onderzoek traden bijwerkingen op bij het
staken van de behandeling bij 30% van de patiënten behandeld met paroxetine vergeleken met 20%
van de patiënten behandeld met placebo. Het optreden van ontwenningssymptomen is niet hetzelfde
als het verslavend zijn van het geneesmiddel of het veroorzaken van afhankelijkheid.
Het risico op ontwenningssymptomen kan afhankelijk zijn van een aantal factoren zoals de duur en
dosering van de behandeling en de snelheid waarmee de dosis verlaagd wordt.
Duizeligheid, sensorische verstoringen (waaronder paresthesie, elektrische schoksensaties en tinnitus),
slaapstoornissen (waaronder intense dromen), agitatie of angst, misselijkheid, tremor, verwarring,
transpiratie, hoofdpijn, diarree, palpitaties, emotionele instabiliteit, geïrriteerdheid, en visuele
stoornissen zijn gemeld. In het algemeen zijn deze symptomen licht tot matig, maar bij sommige
patiënten kunnen ze hevig van intensiteit zijn. Ze treden meestal op binnen de eerste paar dagen na het
staken van de behandeling, maar er zijn zeer zeldzame meldingen van dergelijke symptomen bij
patiënten die onopzettelijk een dosis gemist hebben. In het algemeen zijn deze symptomen
zelfbeperkend en verdwijnen ze meestal binnen twee weken, hoewel ze bij sommige mensen langer
kunnen duren (2-3 maanden of langer). Daarom wordt geadviseerd om paroxetine geleidelijk af te
bouwen bij het staken van de behandeling over een periode van een aantal weken of maanden, naar de
behoeften van de patiënt
(zie
Ontwenningssymptomen gezien bij staken van de behandeling met
paroxetine, rubriek 4.2).
Waarschuwingen voor de hulpstoffen
Parabenen
Paroxetine suspensie voor oraal gebruik bevat methylparahydroxybenzoaat (E218) en
propylparahydroxybenzoaat (E216) (parabenen), waarvan bekend is dat ze urticaria veroorzaken; in
het algemeen vertraagde reacties zoals contactdermatitis, maar in zeldzame gevallen een onmiddellijke
reactie bronchospasme.
Kleurstof zonnegeel
Seroxat suspensie voor oraal gebruik bevat de kleurstof zonnegeel FCF (E110); deze kleurstof kan
allergische reacties veroorzaken.
Sorbitol (E420)
Seroxat suspensie voor oraal gebruik bevat sorbitol (E420). Patiënten met zeldzame erfelijke
aandoeningen als fructose-intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Serotonerge geneesmiddelen Net als bij andere SSRI's geldt, kan gelijktijdige toediening met serotonerge geneesmiddelen leiden tot
het optreden van met 5-HT geassocieerde effecten (serotoninesyndroom: zie rubriek 4.4).
Voorzichtigheid is geboden en nauwgezettere klinische controle is vereist als serotonerge
SmPC Seroxat 10 mg tablet II64 en II79.1
6/16
geneesmiddelen (zoals L-tryptofaan, triptanen,
tramadol, linezolid, SSRI's,
lithium, pethidine en sint-
janskruid -
Hypericum perforatumpreparaten) gecombineerd worden met paroxetine. Voorzichtigheid
is ook aanbevolen bij gebruik van
fentanyl bij algehele anesthesie of bij de behandeling van
chronische pijn. Gelijktijdig gebruik van paroxetine en MAOI's is gecontraïndiceerd vanwege het
risico op serotoninesyndroom (zie rubriek 4.3).
Pimozide
Verhoogde bloedspiegels van pimozide met een gemiddelde verhoging van 2,5 zijn voorgekomen
tijdens een studie waarbij een enkele lage dosis pimozide (2 mg) werd toegediend samen met 60 mg
paroxetine. Dit wordt verklaard door het bekende CYP2D6-remmende vermogen van paroxetine.
Vanwege de smalle therapeutische index van pimozide en de bekende mogelijkheid van pimozide om
het QT-interval te verlengen, het gelijktijdig gebruik van pimozide en paroxetine gecontraïndiceerd
(zie rubriek 4.3).
Enzymen die geneesmiddelen metaboliseren
Het metabolisme en de farmacokinetiek van paroxetine kunnen worden beïnvloed door de inductie of
remming van geneesmiddelmetaboliserende enzymen.
Als paroxetine gelijktijdig moet worden toegediend met een bekende remmer van een enzym dat
geneesmiddelen metaboliseert, moet overwogen worden paroxetinedoseringen te gebruiken die aan de
lage kant liggen van het doseringsbereik.
Aanpassing van de begindosering wordt niet noodzakelijk geacht als het geneesmiddel gelijktijdig zal
worden toegediend met bekende inductoren van enzymen die geneesmiddelen metaboliseren (bijv.
carbamazepine,
rifampicine,
fenobarbital, fenytoïne) of met fosamprenavir/
ritonavir. Elke paroxetine
doseringsaanpassing (ofwel na de start ofwel na het staken van een enzyminductor) moet geschieden
op geleide van het klinisch effect (verdraagbaarheid en werkzaamheid).
Fosamprenavir/ritonavir: gelijktijdige toediening van fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg tweemaal
daags met paroxetine 20 mg dagelijks bij gezonde vrijwilligers gedurende 10 dagen verminderde de
paroxetine-plasmaspiegels aanzienlijk met ongeveer 55%. De plasmaspiegels van
fosamprernavir/ritonavir tijdens gelijktijdige toediening met paroxetine waren gelijk aan de
referentiewaarden uit andere studies. Dit geeft aan dat paroxetine geen significant effect had op de
fosamprenavir/ritonavir metabolisme. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van lange-
termijn toediening van paroxetine en fosamprenavir/ritonavir langer dan 10 dagen.
Procyclidine: dagelijkse toediening van paroxetine verhoogt de plasmaspiegels van procyclidine
aanzienlijk. Als anticholinergische effecten worden waargenomen, moet de dosis van procyclidine
worden verlaagd.
Anticonvulsiva: carbamazepine, fenytoïne,
natriumvalproaat. Gelijktijdige toediening lijkt geen effect
te hebben op het farmacokinetisch/dynamisch profiel bij epilepsiepatiënten.
CYP2D6-remmend vermogen van paroxetine
Net als bij andere antidepressiva waaronder andere SSRI's, remt paroxetine het leverenzym
cytochroom P450 CYP2D6. Remming van CYP2D6 kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties
van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die door dit enzym worden gemetaboliseerd. Daartoe
behoren bepaalde tricyclische antidepressiva (bijv.
clomipramine,
nortriptyline en desipramine),
fenothiazine neuroleptica (bijv.
perfenazine en thioridazine, zie rubriek 4.3),
risperidon, atomoxetine,
bepaalde Type 1c antiarrhythmica (bijv.
propafenon en
flecainide) en
metoprolol. Het wordt niet
aanbevolen paroxetine te gebruiken in combinatie met metoprolol indien gegeven bij cardiale
insufficiëntie, vanwege de smalle therapeutische index van metoprolol bij deze indicatie.
Tamoxifen is een pro-drug dat door het enzym CYP2D6 wordt omgezet in de actieve metaboliet.
Remming van CYP2D6 door paroxetine kan aanleiding geven tot verlaagde plasmaconcentraties van
een actieve metaboliet en daardoor een verminderde werking van tamoxifen, in het bijzonder bij
personen met een snel metabolisme. Het wordt aanbevolen dat de voorschrijvende arts een alternatief
antidepressivum overweegt te gebruiken met een minimale CYP2D6 activiteit.
SmPC Seroxat 10 mg tablet II64 en II79.1
7/16
Alcohol
Net als geldt bij andere psychotrope geneesmiddelen moet patiënten geadviseerd worden het gebruik
van alcohol te vermijden wanneer zij paroxetine gebruiken.
Orale anticoagulantia
Een farmacodynamische interactie tussen paroxetine en orale anticoagulantia kan optreden.
Gelijktijdig gebruik van paroxetine en orale anticoagulantia kan leiden tot verhoogde anticoagulans-
activiteit en risico op bloeding. Daarom moet paroxetine met voorzichtigheid worden gebruikt bij
patiënten die behandeld worden met orale anticoagulantia (zie rubriek 4.4
).
NSAID's en acetylsalicylzuur, en andere antitrombocyten stoffen
Een farmacodynamische interactie tussen paroxetine en NSAID's/acetylsalicylzuur kan optreden.
Gelijktijdig gebruik van paroxetine en NSAID's/acetylsalicylzuur kan leiden tot een verhoogd risico
op bloeding (zie rubriek 4.4). Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die SSRI's gelijktijdig
gebruiken met orale anticoagulantia, geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij de functie van de
bloedplaatjes beïnvloeden of het risico op bloeding verhogen (bijv. atypische antipsychotica zoals
clozapine, fenothiazinen, de meeste TCA's, acetylsalicylzuur, NSAID's, COX-2-remmers) en bij
patiënten met een geschiedenis van bloedingsaandoeningen of condities die leiden tot een predispositie
voor bloedingen.
Geneesmiddelen die de maag-pH beïnvloeden
In vitro gegevens hebben aangetoond dat dissociatie van de paroxetine uit de suspensie voor oraal
gebruik pH-afhankelijk is. Daarom kunnen geneesmiddelen die de maag-pH veranderen (zoals
antacida, protonpompremmers of histamine-H2-receptorantagonisten) de paroxetine
plasmaconcentraties beïnvloeden bij patiënten die de suspensie voor oraal gebruik gebruiken (zie
rubriek 4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbaarheid
In sommige klinische studies is aangetoond dat SSRI's (waaronder paroxetine) de kwaliteit van
sperma kan beïnvloeden. Dit effect lijkt reversibel na het stoppen van de behandeling. Het effect op
vruchtbaarheid is niet onderzocht in deze studies, maar veranderingen in de spermakwaliteit kan de
vruchtbaarheid beïnvloeden bij sommige mannen.
Zwangerschap Sommige epidemiologische studies wijzen op een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen, in het
bijzonder cardiovasculair (bijvoorbeeld ventrikel- en atriumseptumdefecten) geassocieerd met het
gebruik van paroxetine tijdens het eerste trimester. Het mechanisme is onbekend. De gegevens
suggereren dat het risico op het krijgen van een kind met een cardiovasculair defect als gevolg van
blootstelling van de moeder aan paroxetine kleiner is dan 2/100, vergeleken met een verwacht aantal
van zulke defecten bij de algemene populatie van ongeveer 1/100.
Paroxetine dient tijdens de zwangerschap uitsluitend te worden gebruikt als dit absoluut geïndiceerd is.
De voorschrijvende arts zal de mogelijkheid van alternatieve behandelingen moeten afwegen bij
vrouwen die zwanger zijn of zwanger willen worden. Abrupt staken van de behandeling tijdens de
zwangerschap moet worden vermeden (zie
Ontwenningssymptomen gezien bij staken behandeling met
paroxetine, rubriek 4.2).
Neonaten moeten worden geobserveerd indien het gebruik van paroxetine door de moeder wordt
voortgezet gedurende de latere stadia van de zwangerschap, met name in het derde trimester.
De volgende symptomen kunnen bij de pasgeborene optreden na gebruik door de moeder van
paroxetine tijdens de latere stadia van de zwangerschap: ademhalingsproblemen, cyanose, apneu,
insulten, temperatuurinstabiliteit, voedingsproblemen, braken, hypoglykkemie, hypertonie, hypotonie,
hyperreflexie, tremor, niet stil kunnen zitten, geïrriteerdheid, lethargie, voortdurend huilen,
SmPC Seroxat 10 mg tablet II64 en II79.1
8/16
slaperigheid en slaapproblemen. Deze symptomen kunnen het gevolg zijn van de serotonerge effecten
of ontwenningssymptomen. In de meeste gevallen beginnen de complicaties onmiddellijk of kort (<24
uur) na de bevalling.
Epidemiologische data suggereren dat het gebruik van SSRI's tijdens de zwangerschap, vooral laat in
de zwangerschap, het risico op persistente pulmonale hypertensie bij pasgeborenen (PPHN) kan
verhogen. Het waargenomen risico was ongeveer vijf gevallen per 1.000 zwangerschappen. In de
algemene populatie komen één tot twee gevallen van PPHN per 1.000 zwangerschappen voor.
Dieronderzoek liet reproductietoxiciteit zien, maar geen directe schadelijke effecten met betrekking tot
zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, partus of postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Kleine hoeveelheden paroxetine worden uitgescheiden in de moedermelk. In gepubliceerde
onderzoeken waren de serumconcentraties bij zuigelingen die borstvoeding kregen ondetecteerbaar
(<2 ng/ml) of zeer laag (<4 ng/ml) en er werden geen tekenen van geneesmiddeleffecten waargenomen
bij deze zuigelingen. Aangezien er geen effecten worden verwacht kan borstvoeding worden
overwogen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Uit klinische studies is gebleken dat er geen verband bestaat tussen behandeling met paroxetine en een
vermindering van de cognitieve of de psychomotorische functies. Toch dienen patiënten, zoals bij
iedere behandeling met psychofarmaca, gewezen te worden op het gevaar van een verminderde
rijvaardigheid of een verminderd vermogen om machines te bedienen.
Hoewel paroxetine de dempende werking van alcohol op de psychische en motorische vaardigheden
niet versterkt, wordt gelijktijdig gebruik van paroxetine en alcohol afgeraden.
4.8 Bijwerkingen
Een aantal van de hieronder vermelde bijwerkingen kan in intensiteit en frequentie afnemen bij
voortzetting van de behandeling en leidt in het algemeen niet tot het staken van de therapie. De
bijwerkingen worden hieronder vermeld naar systeem orgaanklasse en frequentie. De frequentie wordt
gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, <1/10), soms ( 1/1.000, <1/100), zelden (
1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), waaronder geïsoleerde gevallen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms: abnormale bloeding, met name van de huid en de slijmvliezen (meestal ecchymosis)
Zeer zelden: trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden: allergische reacties (waaronder urticaria en angio-oedeem)
Endocriene aandoeningen
Zeer zelden: syndroom van verstoorde antidiuretisch hormoonsecretie (SIADH)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: toenames in cholesterolspiegels, verminderde eetlust
Zelden: hyponatriëmie
Hyponatriëmie is voornamelijk gemeld bij oudere patiënten en is soms het gevolg van het Syndroom
van verstoorde antidiuretisch hormoonsecretie (SIADH).
SmPC Seroxat 10 mg tablet II64 en II79.1
9/16
Psychische stoornissen
Vaak: slaperigheid, slapeloosheid, agitatie, abnormale dromen (inclusief nachtmerries).
Soms: verwarring, hallucinaties.
Zelden: manische reacties, angst, depersonalisatie, paniekaanvallen, acathisie.
Niet bekend: suïcidale ideevorming en suïcidaal gedrag
Gevallen van suïcidale ideevorming en suïcidaal gedrag zijn gemeld tijdens behandeling met
paroxetine of kort na het stoppen van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Deze symptomen kunnen ook het gevolg zijn van de onderliggende ziekte.
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: duizeligheid, tremor, hoofdpijn.
Soms: extrapiramidale aandoeningen.
Zelden: convulsies, restless legs syndrome (RLS).
Zeer zelden: serotoninesyndroom (tot de symptomen kunnen behoren agitatie, verwarring, diaforese,
hallucinaties, hyperreflexie, myoclonus, rillingen, tachycardie en tremor).
Extrapiramidale stoornis waaronder oro-faciale dystonie is gemeld bij patiënten, soms met
onderliggende bewegingsaandoeningen bij degenen die neuroleptische medicatie gebruikten.
Oogaandoeningen Vaak: troebel zicht.
Soms: mydriasis (zie rubriek 4.4).
Zeer zelden: acuut glaucoom.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Frequentie onbekend: tinnitus.
Hartaandoeningen Soms: sinustachycardie.
Zelden: bradycardie.
Bloedvataandoeningen Soms: voorbijgaande stijgingen of dalingen van de bloeddruk , posturale hypotensie.
Voorbijgaande stijgingen of dalingen van de bloeddruk zijn gemeld na behandeling met paroxetine,
meestal bij patiënten met reeds bestaande hypertensie of angst.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak: gapen.
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak: misselijkheid.
Vaak: constipatie, diarree, overgeven, droge mond.
Zeer zelden: gastrointestinale bloeding.
Lever- en galaandoeningen
Zelden: verhoging van leverenzymen.
Zeer zelden: leveraandoeningen (zoals hepatitis, soms geassocieerd met geelzucht en/of leverfalen).
Verhoging van leverenzymwaarden is gemeld.
Zeer zelden zijn na het op de markt brengen ook meldingen van leveraandoeningen (zoals hepatitis,
soms geassocieerd met geelzucht en/of leverfalen) ontvangen. Staken van het gebruik van paroxetine
moet worden overwogen als sprake is van langdurige verhoging van de resultaten van
leverfunctieonderzoek.
SmPC Seroxat 10 mg tablet II64 en II79.1
10/16
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: transpiratie.
Soms: huiduitslag, pruritus
Zeer zelden: overgevoeligheid voor licht.
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms: urineretentie, urine-incontinentie.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Zeer vaak: seksuele disfunctie.
Zelden: hyperprolactinemie/galactorroe.
Zeer zelden: priapisme.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zelden: artralgie, myalgie
Epidemiologische studies bij patiënten die SSRI's en TCA's krijgen, voornamelijk uitgevoerd bij
patiënten van 50 jaar en ouder, laten een verhoogd risico op botfracturen zien. Het mechanisme dat dit
verhoogde risico veroorzaakt is onbekend.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: asthenie, toename van het lichaamsgewicht.
Zeer zelden: perifeer oedeem.
Ontwenningsverschijnselen gezien bij staken van de behandeling met paroxetine
Vaak: duizeligheid, sensorische aandoeningen, slaapaandoeningen, angst, hoofdpijn.
Soms: agitatie, misselijkheid, tremor, verwarring, transpiratie, emotionele instabiliteit, visuele
aandoeningen, palpitaties, diarree, geïrriteerdheid.
Staken van paroxetine (met name indien plotseling) leidt in het algemeen tot
ontwenningsverschijnselen. Duizeligheid, sensorische aandoeningen (waaronder paresthesie,
elektrische schoksensaties en tinnitus), slaapaandoeningen (waaronder intense dromen), agitatie of
angst, misselijkheid, tremor, verwarring, transpiratie, hoofdpijn, diarree, palpitaties, emotionele
instabiliteit, geïrriteerdheid en visuele aandoeningen zijn gemeld.
Over het algemeen zijn deze symptomen licht tot matig en zelfbeperkend, maar bij sommige patiënten
kunnen ze ernstig zijn en/of langer duren. Daarom word geadviseerd om als behandeling met
paroxetine niet meer nodig is deze geleidelijk af te bouwen door geleidelijke verlaging van de dosis
(zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Bijwerkingen gezien in klinisch onderzoek bij kinderen
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen:
Verhoogd suïcidaal gerelateerd gedrag (inclusief zelfmoordpogingen en suïcidale gedachten), zelf
beschadiging en verhoogde vijandigheid. Suïcidepogingen en suïcidale gedachten werden
voornamelijk gezien in klinisch onderzoek bij adolescenten met depressieve episodes. Toename van
vijandigheid trad met name op bij kinderen met obsessief-compulsieve stoornis en met name bij
jongere kinderen van minder dan 12 jaar. Bijkomende voorvallen die vaker gezien werden bij de
paroxetine- dan bij de placebogroep waren: verminderde eetlust, tremor, transpiratie, hyperkinesie,
agitatie, emotionele labiliteit (waaronder huilen en stemmingsschommelingen), bloedingsgerelateerde
bijwerkingen , met name van de huid en slijmvliezen.
Gebeurtenissen die zijn gezien na geleidelijke dosisvermindering of bij staken van de behandeling
zijn: emotionele labiliteit (waaronder huilen, stemmingsschommelingen, zelfverwonding, suïcidale
gedachten en poging tot suïcide), nervositeit, duizeligheid, misselijkheid en buikpijn (zie rubriek 4.4).
zie rubriek 5.1 voor meer informatie over pediatrische klinische onderzoeken.
SmPC Seroxat 10 mg tablet II64 en II79.1
11/16
4.9 Overdosering
Symptomen en tekenen
Uit de beschikbare informatie over overdosering met paroxetine is een brede veiligheidsmarge
gebleken. De ervaring met overdosering paroxetine heeft geleerd dat naast de symptomen genoemd in
rubriek 4.8 koorts, en onwillekeurige spiercontracties zijn gemeld. In het algemeen herstelden
patiënten zonder ernstige gevolgen zelfs als er doses tot 2.000 mg alleen waren genomen.
Gebeurtenissen als coma of ECG-veranderingen zijn af en toe gemeld, zeer zelden met een fatale
afloop, maar in het algemeen wanneer paroxetine samen met andere psychotrope geneesmiddelen was
ingenomen, met of zonder alcohol.
Behandeling
Er is geen specifiek antidotum bekend.
Behandeling bestaat uit de gebruikelijke algemene maatregelen bij overdosering met antidepressiva.
Toediening van 20 tot 30 gram actieve kool kan worden overwogen indien mogelijk binnen een paar
uur na inname van de overdosering om de absorptie van paroxetine te verminderen. Ondersteunende
maatregelen met frequente bewaking van de vitale functies en zorgvuldige observatie is geïndiceerd.
Behandeling van de patiënt dient te gebeuren zoals klinisch geïndiceerd.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: antidepressiva selectieve serotonine-heropnameremmers, ATC-code:
N06A B05
Werkingsmechanisme
Paroxetine is een sterke en selectieve remmer van de opname van 5-hydroxytryptamine (5-HT,
serotonine) en de antidepressieve werking en effectiviteit bij de behandeling van obsessief-
compulsieve stoornissen, sociale angststoornis/sociale fobie, algemene angststoornis, post-
traumatische stressstoornis en paniekstoornis hangen vermoedelijk samen met de specifieke remming
van de 5HT-opname in de hersenneuronen.
Paroxetine is chemisch niet verwant aan de tricyclische, tetracyclische en andere beschikbare
antidepressiva. Paroxetine heeft een lage affiniteit voor cholinerge muscarinereceptoren en uit
dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat paroxetine slechts zwakke anti-cholinerge eigenschappen
bezit.
Overeenkomstig deze selectieve werking hebben
in vitro studies laten zien dat paroxetine in
tegenstelling tot de tricyclische antidepressiva, een lage affiniteit heeft voor alfa1, alfa2, en beta-
adrenoreceptoren, dopamine (D2), 5-HT1-achtige, 5-HT2 en histamine (H1) receptoren. Dit gebrek
aan interactie met postsynaptische receptoren
in vitro, is bevestigd in
in vivo studies die de
afwezigheid van CZS-dempende en hypotensieve eigenschappen laten zien.
Farmacodynamische effecten
Paroxetine remt de psychomotore functie niet en potentieert de depressie-effecten van ethanol niet.
Net als bij andere selectieve 5-HT opnameremmers, veroorzaakt paroxetine symptomen van
excessieve 5-HT receptorstimulatie indien toegediend aan dieren die eerder monoamineoxidase
(MAO) remmers of tryptofaan kregen.
Gedrags- en EEG-onderzoek laat zien dat paroxetine zwak activeert bij doseringen die in het algemeen
liggen boven wat vereist is voor de remming van de 5-HT-opname. De activerende eigenschappen zijn
niet "amfetamine-achtig" van aard.
Dieronderzoek geeft aan dat paroxetine goed verdragen wordt door het cardiovasculair systeem.
Paroxetine geeft na toediening aan gezonde proefpersonen geen klinisch significante veranderingen
van de bloeddruk, de hartslag en het ECG.
SmPC Seroxat 10 mg tablet II64 en II79.1
12/16
Uit onderzoek blijkt dat, in tegenstelling tot antidepressiva die de opname van
noradrenaline remmen,
paroxetine een veel lagere neiging heeft tot het remmen van de antihypertensieve effecten van
guanethidine.
Bij de behandeling van depressieve aandoeningen vertoont paroxetine vergelijkbare werkzaamheid
met standaard antidepressiva.
Er is ook enig bewijs dat paroxetine van therapeutische waarde kan zijn bij patiënten die niet
gereageerd hebben op standaardtherapie.
Het `s ochtends innemen van paroxetine heeft geen enkel nadelig effect op de kwaliteit of de duur van
de slaap. Bovendien slapen patiënten vaak beter als zij reageren op behandeling met paroxetine.
Volwassen analyse van suïcidaliteit
Een paroxetine-specifieke analyse van placebo-gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen met
psychiatrische stoornissen toonde een hogere frequentie van suïcidaal gedrag aanbij jong-volwassenen
(in de leeftijd van 18-24 jaar), behandeld met paroxetine, vergeleken met placebo (2,19% versus
0,92%), In de oudere leeftijdsgroepen werd een dergelijke toename niet waargenomen. Bij
volwassenen met ernstige depressieve stoornis (alle leeftijden), was er een toename in de frequentie
van suïcidaal gedrag bij patiënten behandeld met paroxetine vergeleken met placebo (0,32% versus
0,05%). Al deze gevallen betroffen suïcidepogingen. De meerderheid van deze pogingen bij
paroxetine (8 van de 11) kwam echter voor bij jongere volwassenen (zie ook rubriek 4.4).
Doseringsrespons
Bij onderzoeken met een vaste dosering is sprake van een vlakke dosisresponscurve, hetgeen geen
voordeel suggereert voor het gebruik van hogere dan de aanbevolen doseringen. Er zijn echter enkele
klinische gegevens die suggereren dat het naar boven titreren van de dosis voor sommige patiënten een
gunstig effect kan hebben.
Werkzaamheid op lange termijn
De werkzaamheid van paroxetine op lange termijn bij depressie is aangetoond in een 52 weken durend
onderhoudsonderzoek met terugvalpreventie-ontwerp: 12% van de patiënten die paroxetine kregen
(20-40 mg per dag) viel terug tegen 28% van de patiënten op placebo.
De werkzaamheid van paroxetine op de lange termijn bij de behandeling van obsessief-compulsieve
stoornis is onderzocht in drie 24 weken durende onderhoudsonderzoeken met een relapsepreventie-
ontwerp. Bij een van de drie onderzoeken werd een significant verschil bereikt in de proportie
patiënten die een recidief kregen tussen paroxetine (38%) en placebo (59%).
De werkzaamheid van paroxetine op de lange termijn bij de behandeling van paniekstoornis is
aangetoond in een 24 weken durend onderhoudsonderzoek met relapsepreventieontwerp: 5% van de
patiënten die paroxetine kregen (10-40 mg per dag) viel terug, tegen 30% van de patiënten op placebo.
Dit werd ondersteund in een 36 weken durend onderhoudsonderzoek.
De werkzaamheid van paroxetine op de lange termijn bij de behandeling van sociale angststoornis en
gegeneraliseerde angststoornis en post-traumatische stressstoornis is onvoldoende aangetoond.
Bijwerkingen gezien in klinisch onderzoek bij kinderen
Bij kortdurend klinisch onderzoek (maximaal 10-12 weken) bij kinderen en adolescenten werden de
volgende bijwerkingen waargenomen bij patiënten behandeld met paroxetine met een frequentie van
minimaal 2% van de patiënten en traden deze minimaal tweemaal zo vaak op als bij patiënten
behandeld met placebo: verhoogd aan suïcide gerelateerd gedrag (waaronder suïcidepogingen en
suïcidale gedachten), zelfverwondend gedrag en toegenomen vijandigheid. Suïcidale gedachten en
suïcidepogingen werden voornamelijk gezien in klinisch onderzoek bij adolescenten met een episode
van depressie in engere zin. Toename van vijandigheid trad met name op bij kinderen met obsessief-
compulsieve stoornis en met name bij jongere kinderen van minder dan 12 jaar. Bijkomende
voorvallen die vaker gezien werden bij de paroxetine- dan bij de placebogroep waren: verminderde
eetlust, tremor, transpiratie, hyperkinesie, agitatie, emotionele labiliteit (waaronder huilen en
stemmingsschommelingen).
SmPC Seroxat 10 mg tablet II64 en II79.1
13/16
In onderzoeken waarin gebruik werd gemaakt van geleidelijke dosisvermindering, waren de gedurende
die fase of bij staken van de behandeling in een frequentie van minstens 2% van de patiënten en
minstens tweemaal zo vaak als bij placebo gemelde symptomen: emotionele labiliteit (waaronder
huilen, stemmingsschommelingen, zelfverwonding, suïcidale gedachten en poging tot suïcide),
nervositeit, duizeligheid, misselijkheid en buikpijn (zie rubriek 4.4).
Bij vijf parallele groepen onderzoeken met een lengte van acht weken tot acht maanden behandeling,
waren bloedingsgerelateerde bijwerkingen, met name van de huid en slijmvliezen, vaker gezien bij
paroxetine behandelde patiënten met een frequentie van 1.74% vergeleken met 0.74% bij placebo
behandelde patiënten.
5.2 Farmacokinetische
gegevens
Absorptie
Paroxetine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en ondergaat first-pass metabolisme. Door
het first-pass metabolisme is de hoeveelheid paroxetine die beschikbaar is voor de systemische
circulatie lager dan diegene, die geabsorbeerd wordt uit het maagdarmkanaal. Gedeeltelijke
verzadiging van het first-pass effect en verminderde plasmaklaring treden op als de belasting op het
lichaam toeneemt met hogere enkelvoudige of meervoudige dosering. Dit leidt tot disproportionele
toename van de plasmaconcentraties paroxetine en daardoor zijn de farmacokinetische parameters niet
constant, wat leidt tot non-lineaire kinetiek. De non-lineariteit is echter in het algemeen klein en blijft
beperkt tot die proefpersonen die lage plasmaspiegels bereiken bij lage doseringen. Steady state
systemische spiegels worden bereikt 7 tot 14 dagen na het begin van de behandeling met
onmiddellijke of controlled release formuleringen en de farmacokinetische eigenschappen lijken niet
te veranderen gedurende langdurige behandeling.
Distributie
Paroxetine wordt sterk gedistribueerd in het weefsel en farmacokinetische berekeningen geven aan dat
slechts 1% van de paroxetine in het lichaam in het plasma zit.
Ongeveer 95% van de aanwezige paroxetine is eiwitgebonden bij therapeutische concentraties.
Er is geen correlatie gevonden tussen de plasmaconcentraties paroxetine en het klinisch effect
(bijwerkingen en werkzaamheid).
Metabolisme
De hoofdmetabolieten van paroxetine zijn polair en geconjugeerde producten van oxidatie en
methylering die direct geklaard worden. Gelet op hun relatief lage farmacologische activiteit is het
zeer onwaarschijnlijk dat zij bijdragen aan de therapeutische effecten van paroxetine.
Het metabolisme compromitteert de selectieve werking van paroxetine op de neuronale 5-HT-opname
niet.
Eliminatie
De uitscheiding van onveranderd paroxetine in de urine is over het algemeen minder dan 2% terwijl
die van de metabolieten ongeveer 64% van de dosering is. Ongeveer 36% van de dosering wordt
uitgescheiden in de feces, vermoedelijk via de gal, waarvan onveranderd paroxetine minder dan 1%
van de dosering bedraagt. De eliminatie van paroxetine geschiedt dus vrijwel geheel door
metabolisme.
De metabolietenexcretie kent twee fasen en is in eerste instantie het resultaat van het first-pass
metabolisme en wordt vervolgens geregeld door systemische eliminatie van paroxetine.
De eliminatie-halfwaardetijd is variabel maar is in het algemeen 1 dag.
SmPC Seroxat 10 mg tablet II64 en II79.1
14/16
Speciale patiëntenpopulaties
Ouderen en patiënten met nier-/leverfunctiestoornissen
Verhoogde plasmaconcentraties paroxetine treden op bij oudere proefpersonen en bij proefpersonen
met ernstige nierfunctiestoornissen of bij proefpersonen met leverfunctiestoornissen, maar de range
van plasmaconcentraties overlapt die van gezonde volwassen proefpersonen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologisch onderzoek is uitgevoerd bij rhesusapen en albinoratten; bij beide is de metabole route
vergelijkbaar met wat voor mensen wordt beschreven. Zoals verwacht met lipofiele aminen,
waaronder tricyclische antidepressiva, werd fosfolipidose gezien bij ratten. Fosfolipidose werd niet
waargenomen in onderzoek bij primaten met een duur van maximaal een jaar bij doseringen die zes
maal hoger waren dan de aanbevolen range van klinische doseringen.
Carcinogenese: in twee jaar durende onderzoeken bij muizen en ratten had paroxetine geen
tumorigeen effect.
Genotoxiciteit: genotoxiciteit werd niet waargenomen in een aantal
in vitro en
in vivo tests.
Reproductietoxiciteitsonderzoeken bij ratten hebben aangetoond dat paroxetine van invloed is op de
vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke dieren. Bij ratten werden een stijging van de mortaliteit
van pups en vertraagde ossificatie waargenomen. De laatstgenoemde effecten waren waarschijnlijk
gerelateerd aan toxiciteit bij de moeder en worden niet gezien als direct effect op de foetus/neonaat.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1 Lijst
van
hulpstoffen
Tabletkern: calciumwaterstoffosfaatdihydraat (E341), natriumzetmeelglycollaat (type A),
magnesiumstearaat (E470b).
Tabletomhulling:
hypromellose (E464),
macrogol 400, polysorbaat 80 (E433), titaandioxide (E171),
rood ijzeroxide (E172).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid 3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de originele verpakking (om te beschermen tegen licht).
6.5 Aard en inhoud van de verpakking Opaak PVC/Al-doordrukstrips met 14 of 28 tabletten.
Niet alle verpakkingsgroottes zijn in de handel verkrijgbaar.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen speciale vereisten.
SmPC Seroxat 10 mg tablet II64 en II79.1
15/16
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline BV
Huis ter Heideweg 62
3705 LZ Zeist
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Seroxat 10 mg tablet: RVG 29433.
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Seroxat 10 mg tablet: 24 november 2004.
Hernieuwing van de vergunning: 27 september 2005.
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke herziening betreft rubrieken 2, 4.5, 4.6, 4.8, 4.9, 5.1 en 5.2 : 13 juli 2010
SmPC Seroxat 10 mg tablet II64 en II79.1
16/16
Printen
Doorsturen