Tifival 320 mg filmomhulde tabletten
Registratienummer: RVG 102555
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tifival 320 mg filmomhulde tabletten
2
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een filmomhulde tablet bevat 320 mg
valsartan Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3 FARMACEUTISCHE
VORM
Filmomhulde tabletten.
Rood-bruine, ovale, konvexe filmomhulde tabletten met schuin aflopende randen, en een
breukstreep aan één kant. Het tablet kan gedeeld worden in twee gelijke helften.
4 KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
Hypertensie
Behandeling van essentiële hypertensie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Hypertensie.
De aanbevolen startdosis Tifival is eenmaal daags 80 mg. Het bloeddrukverlagende effect is
binnen 2 weken substantieel aanwezig, en het maximale effect wordt binnen 4 weken
bereikt. Bij sommige patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is, kan de
dosis worden verhoogd tot 160 mg en tot een maximum van 320 mg.
Tifival kan ook met andere antihypertensiva worden toegediend. Bij deze patiënten zal de
bloeddruk door toevoeging van een diureticum als
hydrochloorthiazide nog verder dalen.
Wijze van toediening
Tifival kan onafhankelijk van een maaltijd worden ingenomen en moet met water worden
ingenomen.
Aanvullende informatie over speciale populaties
Ouderen
Bij oudere patiënten is geen aanpassing van de dosis noodzakelijk.
Nierfunctiestoornis
Gewoonlijk is geen dosisaanpassing noodzakelijk bij patiënten met een creatinineklaring >
10 ml/min (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis zonder cholestasis mag de dosis
valsartan niet hoger zijn dan 80 mg. Tifival is gecontra-indiceerd bij patiënten met een
ernstige leverfunctiestoornis en bij patiënten met cholestase (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
Het gebruik van Tifival wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 18 jaar gezien het
ontbreken van gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
- Ernstige leverfunctiestoornis, biliaire cirrose en cholestase.
- Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4. en 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hyperkaliëmie
Het gelijktijdig gebruik met kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica, kaliumbevattende
zoutvervangers of andere middelen waardoor de kaliumspiegel kan toenemen (
heparine,
enz.) wordt niet aanbevolen. Zonodig moet de kaliumspiegel worden bewaakt.
Patiënten met natrium- en/of volumedepletie
Bij patiënten met ernstige natrium- en/of volumedepletie, zoals patiënten die hoge doses
diuretica krijgen toegediend, kan in zeldzame gevallen na het starten van de Tifival-therapie
symptomatische hypotensie optreden. Een natrium- en/of volumedepletie moet vóór de start
van de Tifival-behandeling worden gecorrigeerd, bijvoorbeeld door een verlaging van de
dosis diureticum.
Stenose van de renale arterie
Bij patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of met een stenose bij slechts één
functionele nier, is niet bekend of het gebruik van Tifival veilig is.
Kortdurende toediening van Tifival aan twaalf patiënten met renovasculaire hypertensie, wat
werd veroorzaakt door een unilaterale nierarteriestenose, veroorzaakte geen significante
verschillen in de renale hemodynamiek, in het serumcreatinine of in de ureumwaarde in
bloed. Andere middelen die het renine-angiotensinesysteem beïnvloeden, kunnen echter bij
patiënten met unilaterale renale arteriestenose de ureumwaarde in bloed en de
creatininewaarde in serum verhogen. Daarom wordt het bewaken van de nierfunctie
aanbevolen wanneer patiënten met valsartan worden behandeld.
Niertransplantatie
Er is nog geen ervaring opgedaan met het veilige gebruik van Tifival bij patiënten die recent
een niertransplantatie hebben ondergaan.
Primair hyperaldosteronisme
Patiënten met primair hyperaldosteronisme mogen niet met Tifival worden behandeld
aangezien hun renine-angiotensinesysteem niet is geactiveerd.
Aorta- en mitralisklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie
Zoals met alle andere vasodilatatoren is bijzondere voorzichtigheid geboden bij patiënten
met aorta- of mitralisstenose of hypertrofische obstructieve cardiomyopathie (HOCM).
Nierfunctiestoornis
Gewoonlijk is geen dosisaanpassing noodzakelijk bij patiënten met een creatinineklaring >
10 ml/min. Omdat er geen ervaring is opgedaan met het veilig gebruik bij patiënten met een
creatinineklaring < 10 ml/min en bij patiënten die worden gedialyseerd, is voorzichtigheid
geboden bij gebruik van valsartan bij deze patiënten (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis zonder cholestase is bij gebruik
van Tifival voorzichtigheid geboden (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Zwangerschap
Tijdens de zwangerschap mag niet worden gestart met het gebruik van angiotensine-II-
receptorantagonisten (AIIRA's). Tenzij voortzetting van de behandeling met AIIRA's van
essentieel belang wordt geacht, moeten patiënten die een zwangerschap plannen worden
overgezet op een andere antihypertensieve behandeling waarvan is vastgesteld dat het
gebruik ervan in de zwangerschap veilig is. Indien zwangerschap wordt vastgesteld, moet de
behandeling met AIIRA's onmiddellijk worden gestaakt, en moet indien nodig met een andere
behandeling worden gestart (zie rubrieken 4.3 en 4.6).
Andere aandoeningen die het renine-angiotensinesysteem stimuleren
Bij patiënten bij wie de nierfunctie afhankelijk kan zijn van de activiteit van het renine-
angiotensinesysteem (bijvoorbeeld bij patiënten met ernstig congestief hartfalen), wordt de
behandeling met angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE-remmers) geassocieerd
met oligurie en/of progressieve azotemie en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen en/of
overlijden. Aangezien valsartan een angiotensine-II-antagonist is, kan niet worden
uitgesloten dat het gebruik van Tifival gepaard kan gaan met een vermindering van de
nierfunctie.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen
Lithium
Bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers zijn een reversibele verhoging van
lithiumconcentraties in serum en toxiciteit gemeld. Gezien het ontbreken van ervaring met
het gelijktijdig gebruik van valsartan en lithium wordt deze combinatie niet aanbevolen. Als
de combinatie noodzakelijk is, dan wordt een zorgvuldige bewaking van de lithiumwaarden in
serum aanbevolen.
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangers en
andere middelen waardoor de kaliumspiegel kan toenemen.
Het verdient aanbeveling de kaliumspiegel in plasma te bewaken als het gebruik van een
geneesmiddel dat de kaliumspiegel beïnvloedt in combinatie met het gebruik van valsartan
als noodzakelijk wordt beschouwd.
Bij gelijktijdig gebruik is voorzichtigheid vereist
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), inclusief selectieve COX-2-
remmers, acetylsalicylzuur > 3 g/dag, en niet-selectieve NSAID's.
Wanneer angiotensine-II-antagonisten gelijktijdig met NSAID's worden toegediend, kan
verzwakking van het bloeddrukverlagende effect optreden. Ook kan een gelijktijdig gebruik
van angiotensine-II-antagonisten en NSAID's leiden tot een groter risico op een
verslechtering van de nierfunctie en een toename van de kaliumspiegel in serum. Daarom
wordt controle van de nierfunctie bij het begin van behandeling aanbevolen, net als het
voldoende hydrateren van de patiënt.
Overige
Bij onderzoek naar interacties van valsartan met andere geneesmiddelen zijn geen klinische
significante interacties van valsartan met de volgende stoffen waargenomen:
cimetidine,
warfarine,
furosemide,
digoxine,
atenolol,
indometacine,
hydrochloorthiazide,
amlodipine,
glibenclamide.
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Het gebruik van angiotensine-II-receptorantagonisten (AIIRA's) wordt tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van AIIRA's is
gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie
rubrieken 4.3 en 4.4).
Het epidemiologische bewijs voor het risico van teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-
remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap was niet overtuigend. Een kleine
verhoging van het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde
epidemiologische gegevens zijn over het risico van AIIRA's kunnen voor deze categorie
geneesmiddelen vergelijkbare risico's bestaan. Tenzij voortzetting van de behandeling met
AIIRA's van essentieel belang wordt geacht, moeten patiënten die een zwangerschap
plannen worden overgezet op een andere hypertensieve behandeling waarvan is vastgesteld
dat het gebruik ervan in de zwangerschap veilig is. Zodra een zwangerschap wordt
vastgesteld moet de behandeling met AIIRA's onmiddellijk worden gestaakt, en moet indien
nodig met een andere behandeling worden gestart.
Van blootstelling aan behandeling met AIIRA's tijdens het tweede en derde trimester is
bekend dat het bij de mens foetotoxiciteit veroorzaakt (verminderde nierfunctie,
oligohydramnion, vertraging van de ossificatie van de schedel) en neonatale toxiciteit
(nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie); zie ook rubriek 5.3 'Preklinische veiligheidsgegevens'.
Als vanaf het tweede trimester van de zwangerschap blootstelling aan AIIRA's heeft
plaatsgevonden, wordt echografische controle van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Baby's van wie de moeder AIIRA's heeft gebruikt, moeten zorgvuldig op hypotensie worden
gecontroleerd (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4).
Borstvoeding
Omdat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van valsartan tijdens
de lactatieperiode wordt het gebruik van Tifival niet aanbevolen en gaat de voorkeur uit naar
andere behandelingen waarvan het veiligheidsprofiel tijdens de lactatieperiode beter is
vastgesteld, met name bij het geven van borstvoeding aan een pasgeboren of te vroeg
geboren baby.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid. Bij het
besturen van voertuigen of het bedienen van machines moet rekening worden gehouden met
de mogelijkheid dat af en toe duizeligheid en vermoeidheid kunnen voorkomen.
4.8 Bijwerkingen
In gecontroleerde klinische onderzoeken met patiënten met hypertensie was de totale
incidentie van bijwerkingen vergelijkbaar met die in de placebogroep en is consistent met de
farmacologie van valsartan. De incidentie van bijwerkingen bleek niet gerelateerd te zijn aan
de dosis of behandelingsduur en toonde ook geen verband met geslacht, leeftijd of ras.
De bijwerkingen die zijn gemeld in klinisch onderzoek, postmarketing ervaring en
laboratoriumbevindingen zijn hieronder vermeld, ingedeeld naar systeem/orgaanklasse.
De bijwerkingen zijn in volgorde van frequentie gerangschikt, de meest voorkomende
bijwerkingen eerst, waarbij gebruik wordt gemaakt van de volgende conventie: zeer vaak (
1/10); vaak ( 1/100 tot < 1/10); soms ( 1/1.000 tot < 1/100); zelden ( 1/10.000 tot <
1/1.000) zeer zelden (< 1/10.000), met inbegrip van melding van geïsoleerde gevallen.
Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Voor alle bijwerkingen die zijn gemeld vanuit post-marketing ervaring en
laboratoriumbevindingen is het niet mogelijk om een bijwerkingenfrequentie te bepalen en
daarom is bij deze bijwerkingen bij frequentie 'niet bekend' vermeld.
·
Hypertensie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Niet bekend
Daling van de
hemoglobinewaarde,
daling van de
hematocrietwaarde,
neutropenie,
trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend
Overgevoeligheid
inclusief serumziekte
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Niet bekend
Stijging van de
kaliumspiegel in
serum
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms Vertigo
Bloedvataandoeningen
Niet bekend
Vasculitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Soms Hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms Buikpijn
Lever- en galaandoeningen
Niet bekend
Verhoging van de
leverfunctiewaarden
inclusief een stijging
van de
bilirubinewaarde in
serum
Huid- en onderhuidaandoeningen
Niet bekend
Angio-oedeem,
huiduitslag, pruritus
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Niet bekend
Myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend
Nierfalen en
nierfunctiestoornis,
verhoging van de
creatininewaarde in
serum
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Soms Vermoeidheid
Het veiligheidsprofiel dat in gecontroleerd klinisch onderzoek wordt gezien bij patiënten met
post-myocardinfarct en/of hartfalen wijkt af van het totale veiligheidsprofiel dat bij
hypertensieve patiënten wordt gezien. Dit kan samenhangen met de onderliggende ziekte
van de patiënt. De bijwerkingen die bij patiënten met post-myocardinfarct en/of hartfalen
optraden, worden hieronder vermeld:
·
Post-myocardinfarct en/of hartfalen
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Niet bekend
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend
Overgevoeligheid
inclusief serumziekte
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms Hyperkaliëmie
Niet bekend
Stijging van de
kaliumspiegel in
serum
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak Duizeligheid,
posturele
duizeligheid
Soms Syncope,
hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms Vertigo
Hartaandoeningen
Soms Hartfalen
Bloedvataandoeningen
Vaak Hypotensie,
orthostatische
hypotensie
Niet bekend
Vasculitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Soms Hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms Misselijkheid,
diarree
Lever- en galaandoeningen
Niet bekend
Verhoging van de
leverfunctiewaarden
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms Angioedeem
Niet bekend
Uitslag, pruritus
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Niet bekend
Myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak Lever-
en
nierfunctiestoornis
Soms Acuut
nierfalen,
verhoging van de
creatininewaarde in
serum
Niet bekend
Stijging van de
ureumwaarde in
bloed
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Soms Asthenie,
vermoeidheid
4.9 Overdosering
Symptomen
Overdosering met Tifival kan leiden tot sterke hypotensie, wat tot verminderd bewustzijn,
circulatoire collaps en/of shock kan leiden.
Behandeling
De therapeutische maatregelen zijn afhankelijk van het tijdstip van inname en het type en de
ernst van de symptomen waarbij het stabiliseren van de circulatoire conditie van primair
belang is.
Indien hypotensie optreedt dient de patiënt in een achteroverliggende positie te worden
geplaatst en moet voor een correctie van het bloedvolume worden gezorgd.
Het is onwaarschijnlijk dat valsartan via hemodialyse kan worden verwijderd.
5 FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: angiotensine-II-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code:
C09CA03
Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine-II-receptorantagonist
(Ang II- receptorantagonist). Het werkt selectief op het AT1-receptorsubtype, dat
verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II. De toegenomen
plasmaconcentratie van angiotensine II als gevolg van AT1-receptorblokkade met valsartan
kan de niet-geblokkeerde AT2-receptor stimuleren, wat het effect van de AT1-receptor lijkt
tegen te werken. Valsartan vertoont geen enkele partiële agonistische werking aan de AT1-
receptor en heeft een veel grotere affiniteit voor de AT1-receptor (ongeveer 20.000 maal) dan
voor de AT2-receptor. Het is niet bekend of valsartan aan andere hormoonreceptoren of
ionenkanalen waarvan het belang voor de cardiovasculaire regulatie bekend is, bindt of deze
blokkeert.
Valsartan heeft geen remmend effect op ACE (ook bekend als kininase II), dat Ang I in Ang II
omzet en bradykinine afbreekt. Omdat er geen effect is op de ACE en geen potentiëring van
bradykinine of substantie P is het onwaarschijnlijk dat het gebruik van angiotensine-II-
antagonisten samenhangt met hoesten. In klinische studies waarin valsartan werd
vergeleken met een ACE-remmer was de incidentie van een droge
hoest significant lager
(P<0,05) bij patiënten die met valsartan werden behandeld in vergelijking met degenen die
met een ACE-remmer werden behandeld (respectievelijk 2,6% versus 7,9%). In een klinisch
onderzoek met patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest tijdens behandeling
met een ACE-remmer vertoonde 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en
19,0% van degenen die een thiazidediureticum kregen toegediend hoest, ten opzichte van
68,5% van degenen die met een ACE-remmer werden behandeld (P<0,05).
Hypertensie
Toediening van Tifival aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de
bloeddruk zonder effect op de hartfrequentie.
Na toediening van een enkelvoudige orale dosis treedt de bloeddrukverlagende werking bij
de meeste patiënten binnen 2 uur op en wordt de grootste bloeddrukverlaging binnen 4-6 uur
bereikt. Het bloeddrukverlagende effect houdt meer dan 24 uur na inname aan. Bij herhaalde
toediening is het bloeddrukverlagende effect binnen 2 weken substantieel aanwezig, en het
maximale effect wordt binnen 4 weken bereikt en houdt bij behandeling op lange termijn aan.
Gecombineerd met hydrochloorthiazide wordt er een significante extra bloeddrukverlaging
bereikt.
Plotselinge stopzetting van Tifival is niet in verband gebracht met reboundhypertensie of
andere ongunstige klinische effecten.
Bij hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en microalbuminurie is aangetoond dat
valsartan de urinesecretie van
albumine vermindert. Het MARVAL-onderzoek (Micro
Albuminuria Reduction with Valsartan) beoordeelde de reductie van de urinaire
albumine-
excretie (UAE) bij gebruik van valsartan (eenmaal daags 80-160 mg) versus
amlodipine (eenmaal daags 5-10 mg), bij 332 patiënten met type 2 diabetes (gemiddelde leeftijd: 58 jaar;
265 mannen) met micro-albuminurie (valsartan: 58 g/min; amlodipine: 55,4 g/min), met
een normale of hoge bloeddruk en bij wie de nierfunctie is behouden (creatininewaarde in
bloed < 120 mol/l). Na 24 weken was de UAE bij behandeling met valsartan met 42% (
24,2 g/min; 95% BI: 40,4 tot 19,1) gereduceerd (p<0,001) en bij behandeling met
amlodipine met ongeveer 3% (1,7 g/min; 95% BI: 5,6 tot 14,9) ondanks vergelijkbare
percentages daling van de bloeddruk in beide groepen.
In het DROP-onderzoek (
Diovan Reduction of Proteinuria) werd de werkzaamheid van
valsartan verder onderzocht voor wat betreft het reduceren van de UAE bij 391
hypertensieve patiënten (BD=150/88 mmHg) met type 2 diabetes, albuminurie (gemiddeld =
102 g/min; 20-700 g/min) en bij wie de nierfunctie is behouden (gemiddelde
creatininewaarde in serum = 80 mol/l). Patiënten werden gerandomiseerd voor een van de
3 doses valsartan (eenmaal daags 160, 320 en 640 mg) en gedurende 30 weken behandeld.
Het doel van het onderzoek was het bepalen van de optimale dosis valsartan voor het
reduceren van de UAE bij hypertensieve patiënten met type 2 diabetes. Na 30 weken was
het percentage verandering in de UAE significant gereduceerd met 36% vanaf de
uitgangssituatie bij gebruik van valsartan 160 mg (95% BI: 22 tot 47%), en met 44% bij
gebruik van valsartan 320 mg (95% BI: 31 tot 54%). Geconcludeerd werd dat 160-320 mg
valsartan bij hypertensieve patiënten met type 2 diabetes een klinisch relevante daling van
de UAE veroorzaakte.
5.2 Pharmacokinetics
properties
Absorptie:
Na orale toediening van alleen valsartan worden binnen 2 tot 4 uur piekplasmaconcentraties
bereikt. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 23%. Voedsel vermindert de
blootstelling aan valsartan met ongeveer 40% (gemeten via de AUC) en de
piekplasmaconcentratie (Cmax) met ongeveer 50%, alhoewel de valsartan-
plasmaconcentratie vanaf ongeveer 8 uur na inname gelijk is voor zowel de niet-nuchtere als
de nuchtere groep. Deze verlaging van de AUC gaat echter niet gepaard met een klinisch
significante vermindering van het therapeutisch effect en valsartan kan daarom zowel met
als zonder voedsel worden gegeven.
Distributie:
Het steady-state distributievolume van valsartan is na intraveneuze toediening ongeveer 17
liter, wat aangeeft dat valsartan niet uitgebreid in het weefsel wordt gedistribueerd. Valsartan
is sterk gebonden aan serumeiwitten (94-97%), voornamelijk aan serumalbumine.
Biotransformatie:
Valsartan wordt niet in hoge mate gebiotransformeerd omdat ongeveer 20% van de dosis in
de vorm van metabolieten wordt teruggevonden. Een hydroxymetaboliet is in lage
concentraties in plasma aangetroffen (minder dan 10% van de AUC van valsartan). Deze
metaboliet is farmacologisch inactief.
Excretie:
De eliminatie van valsartan verloopt multi-exponentieel (t½ < 1 uur en t½ß ongeveer 9 uur).
Valsartan wordt voornamelijk via biliaire excretie als ongewijzigd geneesmiddel in feces
(ongeveer 83% van de dosis) en via renale excretie in urine (ongeveer 13% van de dosis)
geëlimineerd. Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2 l/u
en de renale klaring is 0,62 l/u (ongeveer 30% van de totale klaring). De halfwaardetijd van
valsartan is 6 uur.
Speciale populaties
Ouderen
Bij sommige oudere personen werd een licht verhoogde systemische blootstelling aan
valsartan waargenomen in vergelijking met jongere personen; er is echter niet aangetoond
dat dit enige klinische betekenis heeft.
Nierfunctiestoornis
Zoals te verwachten is voor een stof met een renale klaring van slechts 30% van de totale
plasmaklaring was er geen correlatie te zien tussen de nierfunctie en de systemische
blootstelling aan valsartan. Bij patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinineklaring > 10
ml/min) is dosisaanpassing daarom niet nodig. Omdat er geen ervaring is opgedaan met een
veilig gebruik bij patiënten met een creatinineklaring < 10 ml/min en bij patiënten die worden
gedialyseerd, is bij gebruik van valsartan bij deze patiënten voorzichtigheid geboden (zie
rubrieken 4.2 en 4.4). Valsartan wordt in hoge mate aan plasma-eiwitten gebonden en wordt
waarschijnlijk niet door dialyse geëlimineerd.
Leverfunctiestoornis
Ongeveer 70% van de geabsorbeerde dosis wordt in de gal geëlimineerd, hoofdzakelijk in
ongewijzigde vorm. Valsartan ondergaat geen noemenswaardige biotransformatie. Bij
patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis werd een verdubbeling van de
blootstelling AUC) werd waargenomen in vergelijking met die bij gezonde proefpersonen. Er
is echter geen correlatie waargenomen tussen de valsartanconcentraties in plasma en de
ernst van de leverfunctiestoornis. Tifival is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn
afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit
bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel.
Bij ratten leidden de maternaal toxische doses (600 mg/kg/dag) tijdens de laatste dagen van
zwangerschap en lactatie bij de nakomelingen tot een lager overlevingspercentage, een
lagere gewichtstoename en een vertraagde ontwikkeling (loslaten van de oorschelp en
opening van het oorkanaal) (zie rubriek 4.6). Deze doses bij ratten (600 mg/kg/dag) zijn
ongeveer 18 maal de maximale aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2
(berekeningen gaan uit van een orale dosis van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg.
In niet-klinische veiligheidsonderzoeken veroorzaakten hoge doses valsartan (200 tot 600
mg/kg lichaamsgewicht) bij ratten een reductie van de rode bloedcelparameters (erytrocyten,
hemoglobine, hematocriet) en tekenen van veranderingen in de renale hemodynamiek (licht
verhoogde ureumwaarde in plasma en renale tubulaire hyperplasie en basofilie bij
mannetjesratten). Deze doses bij ratten (200 tot 600 mg/kg/dag) zijn ongeveer 6 en 18 maal
de maximale aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2 (berekeningen gaan uit van een
orale dosis van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg.
Bij ouistiti's (een apensoort) waren de veranderingen bij vergelijkbare doses wel
vergelijkbaar, maar ernstiger, met name in de nier waar de veranderingen tot nefropathie met
een verhoogde ureum- en creatininewaarde leidden.
Tevens werd bij beide soorten hypertrofie van de renale juxtaglomerulaire cellen
waargenomen. Alle veranderingen werden beschouwd als het gevolg van de
farmacologische activiteit van valsartan dat een verlengde hypotensie produceert, met name
bij ouistiti's. Voor therapeutische doses van valsartan bij mensen lijkt de hypertrofie van de
renale juxtaglomerulaire cellen geen enkele relevantie te hebben.
6 FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Microkristalijn cellulose (E460)
Crospovidon (E1202)
Magnesiumstearaat (E572)
Siliciumdioxide (colloidal, watervrij) (E 551)
Filmomhulling:
Opadry® II brown 85G66705
bestaande uit
Polyvinylalcohol gedeeltelijk hydrolyseerd
Titaandioxide (E171)
Talk (E553b)
Macrogol 3350 Lecithine (Soja) (E322)
Indigo carmine aluminium lake / FD&C Blue #2 (E 132)
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172) 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
15 maanden
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakkingen
7, 14, 28, 56, 98, 280 filmomhulde tabletten
Lichte PVC/PE/PVDC aluminium blisterverpakking
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ALFRED E. TIEFENBACHER (GmbH & Co. KG)
Van-der-Smissen-Straße 1
22767 Hamburg
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
In het register ingeschreven onder RVG 102555.
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
Eerste verlening van de vergunning: 27 januari 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Printen
Doorsturen