Topamax Sprinkle 50 mg, harde capsules
Registratienummer: RVG 25838
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Topamax Sprinkle 15 mg, harde capsules
Topamax Sprinkle 25 mg, harde capsules
Topamax Sprinkle 50 mg, harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een capsule bevat respectievelijk 15 mg, 25 mg of 50 mg
topiramaat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Harde capsules
Beschrijving van het product 15 mg: kleine witte tot gebroken-witte korrels in harde gelatine capsules met een witte ondoorzichtige
body waarop '15 mg' staat gedrukt, en een doorzichtige cap waarop `TOP' staat gedrukt.
25 mg: kleine witte tot gebroken-witte korrels in harde gelatine capsules met een witte ondoorzichtige
body waarop '25 mg' staat gedrukt, en een doorzichtige cap waarop `TOP' staat gedrukt.
50 mg: kleine witte tot gebroken-witte korrels in harde gelatine capsules met een witte ondoorzichtige
body waarop '50 mg' staat gedrukt, en een doorzichtige cap waarop `TOP' staat gedrukt.
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
Monotherapie bij volwassenen, adolescenten en kinderen ouder dan 6 jaar met partiële aanvallen met of
zonder secundaire gegeneraliseerde aanvallen en primair gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen.
Adjuvante therapie bij kinderen van 2 jaar en ouder, adolescenten en volwassenen met partiële aanvallen
met of zonder secundaire generalisatie of met primair gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen en
voor de behandeling van aanvallen geassocieerd met het Lennox-Gastaut syndroom.
Topiramaat is geïndiceerd bij volwassenen voor de profylaxe van migraine na zorgvuldige evaluatie van
mogelijke alternatieve behandelingsopties. Topiramaat is niet bedoeld voor acute behandeling.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Algemeen
Het wordt aanbevolen de behandeling te starten met een lage dosis, gevolgd door titratie tot een werkzame
dosis. De dosering en de titratiesnelheid dienen te worden uitgevoerd op geleide van de klinische respons.
Topamax is beschikbaar in filmomhulde tabletten en als harde capsule. Het wordt aanbevolen de
filmomhulde tabletten niet te breken. De formulatie van de harde capsules is bedoeld voor die patiënten
die geen tabletten kunnen doorslikken, bijvoorbeeld pediatrische patiënten en ouderen.
Topamax harde capsules kunnen in hun geheel worden doorgeslikt of kunnen worden toegediend door de
capsule voorzichtig open te maken en de hele inhoud op een kleine hoeveelheid (theelepel) zacht voedsel
te strooien. Dit mengsel van voedsel en geneesmiddel dient onmiddellijk zonder kauwen doorgeslikt te
worden. Het mag niet worden bewaard voor later gebruik.
Het is niet nodig om de topiramaat-plasmaconcentraties te volgen om de behandeling met Topamax te
optimaliseren. In zeldzame gevallen kan bij toevoeging van topiramaat aan fenytoïne aanpassing van de
fenytoïnedosis nodig zijn om een optimaal klinisch resultaat te bereiken. Bij toevoeging of stopzetting van
fenytoïne en
carbamazepine aan een adjuvante behandeling met Topamax kan aanpassing van de dosis
van Topamax nodig zijn.
Topamax mag met of zonder een maaltijd ingenomen worden.
Bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van epileptische aanvallen dienen anti-epileptica, waaronder
topiramaat, geleidelijk te worden afgebouwd om de mogelijkheid van aanvallen of een verhoogde
aanvalsfrequentie te minimaliseren. In klinische studies werden de dagdoseringen bij volwassenen met
epilepsie elke week verminderd met 50-100 mg. Bij volwassenen die topiramaat in doseringen tot 100
mg/dag als migraineprofylaxe gebruikten, werden de dagdoseringen elke week met 25-50 mg verminderd.
In klinische studies bij kinderen, werd topiramaat geleidelijk afgebouwd over een periode van 2 tot 8
weken.
Monotherapie epilepsie
Algemeen
Als gelijktijdig voorgeschreven anti-epileptica worden gestopt om te komen tot monotherapie met
topiramaat, dient men rekening te houden met de effecten die dit kan hebben op de aanvalscontrole. Tenzij
uit veiligheidsoogpunt de gelijktijdige toediening van het andere anti-epilepticum onmiddellijk moet
worden gestopt, verdient het aanbeveling om het gelijktijdig toegediende anti-epilepticum geleidelijk te
stoppen, met een afname van ongeveer een derde van de dosis om de twee weken.
Als enzyminducerende geneesmiddelen worden gestopt, zal de concentratie topiramaat toenemen. Een
verlaging van de Topamax (topiramaat) dosis kan dan nodig zijn op basis van het klinisch resultaat.
Volwassenen
De dosering en de titratiesnelheid dienen te worden uitgevoerd op geleide van de klinische respons. De
titratie dient te beginnen met 25 mg 's avonds gedurende één week. Vervolgens dient de dagelijkse dosis
elke week of om de twee weken met 25-50 mg verhoogd te worden, toegediend in twee aparte innamen.
Als de patiënt dit titratieschema niet verdraagt, kunnen kleinere verhogingen van de dosis of langere
intervallen tussen de verhogingen worden toegepast.
De aanbevolen aanvankelijke streefdosering voor monotherapie met topiramaat bij volwassenen is
100 mg/dag tot 200 mg/dag, in 2 aparte innamen. De maximaal aanbevolen dagelijkse dosis is 500 mg in 2
aparte innamen. Sommige patiënten met refractaire vormen van epilepsie hebben monotherapie met
topiramaat verdragen in doseringen van 1000 mg/dag. Deze doseringsadviezen gelden voor alle
volwassenen, ook voor ouderen, als er tenminste geen sprake is van een bestaande nieraandoening.
Pediatrische populatie (kinderen ouder dan 6 jaar)
De dosering en de titratiesnelheid dienen te worden uitgevoerd op geleide van de klinische respons.
Behandeling van kinderen ouder dan 6 jaar dient te beginnen met 0,5 tot 1 mg/kg `s avonds gedurende de
eerste week. Vervolgens dient de dosis elke week of om de twee weken verhoogd te worden met stappen
van 0,5 tot 1 mg/kg/dag, toegediend in twee aparte innamen. Als het kind dit titratieschema niet verdraagt,
kunnen kleinere verhogingen van de dosis of langere intervallen tussen de verhogingen worden toegepast.
De aanbevolen aanvankelijke streefdosering voor monotherapie met topiramaat bij kinderen ouder dan 6
jaar is 100 mg/dag, afhankelijk van de klinische respons (dit is ongeveer 2,0 mg/kg/dag bij kinderen van
6-16 jaar).
Adjuvante therapie voor epilepsie (partiële aanvallen met of zonder secundaire generalisatie, primair
gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen of aanvallen geassocieerd met het Lennox-Gastaut
syndroom)
Volwassenen
De behandeling dient te beginnen met 25-50 mg 's avonds gedurende één week. Gebruik van lagere
begindoseringen is gemeld, maar is niet systematisch onderzocht. Vervolgens dient de dosis elke week of
om de twee weken met 25-50 mg/dag verhoogd te worden, toegediend in twee aparte innamen. Bij
sommige patiënten kan de werkzaamheid worden bereikt met een eenmaaldaagse inname.
In klinische studies naar adjuvante therapie was 200 mg de laagste werkzame dosis. De gebruikelijke
dagelijkse dosis is 200-400 mg in twee aparte innamen.
Deze doseringsadviezen gelden voor alle volwassenen, ook voor ouderen, als er tenminste geen sprake is
van een bestaande nieraandoening (zie rubriek 4.4).
Pediatrische populatie (kinderen van 2 jaar en ouder)
De aanbevolen totale dagelijkse dosis van Topamax (topiramaat) als adjuvante therapie is ongeveer 5 tot 9
mg/kg/dag, in twee aparte innamen. De titratie dient te beginnen met 25 mg (of minder, uitgaand van 1 tot
3 mg/kg/dag) elke avond gedurende de eerste week. Vervolgens dient de dosis elke week of om de twee
weken met stappen van 1 tot 3 mg/kg/dag verhoogd te worden (toegediend in twee aparte innamen) om de
optimale klinische respons te bereiken.
Dagelijkse doseringen tot 30 mg/kg/dag zijn onderzocht en werden doorgaans goed verdragen.
Migraine
Volwassenen
De aanbevolen totale dagelijkse dosis van topiramaat voor de profylaxe van migraine is 100 mg/dag, in
twee aparte innamen. De titratie dient te beginnen met 25 mg 's avonds gedurende één week. Vervolgens
dient de dosis elke week verhoogd te worden met 25 mg/dag. Als de patiënt dit titratieschema niet
verdraagt, kunnen langere intervallen tussen de verhogingen worden toegepast.
Sommige patiënten kunnen baat hebben bij een totale dagelijkse dosis van 50 mg/dag. Patiënten hebben
totale dagelijkse doses ontvangen tot 200 mg/dag. Deze dosis kan gunstig zijn voor sommige patiënten.
Desondanks is voorzichtigheid geboden door een verhoogde incidentie van bijwerkingen.
Pediatrische populatie
Topamax (topiramaat) wordt niet aanbevolen voor de behandeling of preventie van migraine bij kinderen,
vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Algemene aanbevelingen voor de dosering van Topamax bij bijzondere patiëntenpopulaties
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie (CLCR 60 ml/min) dient topiramaat met voorzichtigheid te worden
toegediend omdat de plasma- en renale klaring van topiramaat zijn verminderd. Bij personen met een
bekende nierinsufficiëntie kan meer tijd nodig zijn voor het bereiken van de steady-state na elke dosis.
Bij patiënten in het eindstadium van nierfalen dient op dagen dat de patiënt hemodialyse ondergaat een
aanvullende dosis Topamax te worden toegediend gelijk aan ongeveer de helft van de dagelijkse dosis,
aangezien topiramaat door hemodialyse uit het plasma wordt verwijderd. De aanvullende dosis dient in
verdeelde doses te worden toegediend aan het begin en na het beëindigen van de hemodialyse. De
aanvullende dosis kan verschillen, afhankelijk van de kenmerken van de gebruikte dialyseapparatuur.
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie dient topiramaat met voorzichtigheid te worden
toegediend omdat de klaring van topiramaat is verminderd.
Ouderen
De dosering hoeft niet te worden aangepast bij ouderen, op voorwaarde dat de nieren goed functioneren.
4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Profylaxe van migraine bij zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd wanneer geen effectieve
contraceptiemethoden worden gebruikt.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik In situaties waarin snelle afbouw van topiramaat medisch noodzakelijk is, wordt geëigende controle
aanbevolen (zie rubriek 4.2 voor meer informatie).
Zoals met andere anti-epileptische geneesmiddelen, kunnen sommige patiënten met topiramaat een
verhoogde frequentie van aanvallen of het ontstaan van nieuwe typen aanvallen ervaren. Deze
verschijnselen kunnen het gevolg zijn van een overdosis, een daling van de plasmaconcentraties van
gelijktijdig gebruikte anti-epileptica, verergeren van de ziekte, of een paradoxaal effect.
Adequate vochtinname tijdens het gebruik van topiramaat is zeer belangrijk. Vochtinname kan het risico
op nefrolithiase (zie hieronder) verminderen. Adequate vochtinname voor en tijdens activiteiten zoals
lichamelijke inspanning of blootstelling aan hogere temperaturen kan het risico op warmtegerelateerde
bijwerkingen verminderen (zie rubriek 4.8).
Stemmingsstoornissen/depressie
Tijdens behandeling met topiramaat is een verhoogde incidentie van stemmingsstoornissen en depressie
waargenomen.
Suïcide/suïcidale gedachten
Suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn gemeld bij patiënten die voor diverse indicaties met anti-
epileptica werden behandeld. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde studies met
anti-epileptica heeft een licht verhoogd risico van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag getoond. Het
mechanisme van dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een
verhoogd risico met topiramaat niet uit.
Tijdens dubbelblinde klinische studies kwamen suïcidegerelateerde gebeurtenissen (suïcidale gedachten,
suïcidepogingen en suïcide) voor bij 0,5% van de patiënten die werden behandeld met topiramaat (46 van
de 8652 behandelde patiënten). Deze incidentie is bijna driemaal zo hoog als in de placebogroep (0,2%; 8
van de 4045 behandelde patiënten).
Patiënten dienen daarom te worden gecontroleerd op tekenen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag
en geëigende behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en de verzorgers van patiënten) dient
geadviseerd te worden medische hulp te vragen bij tekenen van suïcidale gedachten of suïcidaal gedrag.
Nefrolithiase
Sommige patiënten, met name degenen met een predispositie voor niersteenvorming, kunnen een
verhoogd risico op nierstenen en de daarbij horende verschijnselen en symptomen zoals nierkoliek,
nierpijn of pijn in de zij.
Risicofactoren voor nefrolithiase zijn: eerdere niersteenvorming, familiale antecedenten van nefrolithiase
en hypercalciurie. Geen van deze risicofactoren is een betrouwbare voorspeller van niersteenvorming
tijdens behandeling met topiramaat. Bovendien kunnen patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken
die geassocieerd zijn met nefrolithiase, een verhoogd risico lopen.
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met een leverstoornis dient topiramaat met voorzichtigheid te worden toegediend omdat de
klaring van topiramaat kan verminderd zijn.
Acute myopie en secundair geslotenhoekglaucoom
Bij patiënten die topiramaat gebruikten, is een syndroom gemeld bestaand uit acute bijziendheid, gepaard
met een secundair geslotenhoekglaucoom. De symptomen zijn acute verminderde zichtscherpte en/of pijn
in het oog. De oftalmologische bevindingen kunnen bestaan uit: bijziendheid, een vernauwing van de
voorste oogkamer, hyperemie (roodheid) van het oog en verhoogde intra-oculaire druk. Mydriase kan wel
of niet aanwezig zijn. Dit syndroom kan gepaard gaan met supraciliaire effusie, leidend tot een
voorwaartse verplaatsing van de lens en de iris, met secundair geslotenhoekglaucoom. De symptomen
treden in het typische geval op binnen 1 maand na het begin van de topiramaatbehandeling. In
tegenstelling tot primair geslotenhoekglaucoom, dat bij een leeftijd onder 40 jaar zelden voorkomt, is het
secundair geslotenhoekglaucoom geassocieerd met topiramaat zowel gemeld bij pediatrische patiënten als
bij volwassenen. De behandeling hiervoor is het afbouwen van topiramaat, zo snel mogelijk naar het
oordeel van de behandelende arts, en het nemen van gepaste maatregelen om de intra-oculaire druk te
verminderen. Deze maatregelen leiden doorgaans tot een afname van de oogdruk.
Als een verhoogde intra-oculaire druk met welke etiologie dan ook niet wordt behandeld, kan dat ernstige
gevolgen hebben, waaronder permanent gezichtsverlies.
Behandeling met topiramaat van patiënten met een voorgeschiedenis van oogaandoeningen moet
zorgvuldig worden afgewogen.
Metabole acidose
Hyperchloremische "non-anion gap" metabole acidose (d.w.z. serumbicarbonaat verlaagd tot onder de
normale referentiewaarde zonder respiratoire alkalose) wordt geassocieerd met topiramaat-behandeling.
Deze verlaging in serumbicarbonaat is te wijten aan het remmende effect van topiramaat op renale
koolzuuranhydrase. In het algemeen treedt de verlaging in bicarbonaat vroeg in de behandeling op, hoewel
het op ieder moment gedurende de behandeling kan gebeuren. Deze verlagingen zijn gewoonlijk mild tot
matig (gemiddelde verlaging van 4 mmol/l bij doses van 100 mg/dag of meer bij volwassenen en van
ongeveer 6 mg/kg/dag bij pediatrische patiënten). In zeldzame gevallen zijn bij patiënten verlagingen
voorgekomen tot waarden lager dan 10 mmol/l. Aandoeningen of behandelingen die aanleiding kunnen
geven tot acidose (zoals nierziekten, ernstige ademhalingsstoornissen, status epilepticus, diarree, operatie,
ketogene diëten of bepaalde geneesmiddelen) kunnen bijdragen aan de bicarbonaatverlagende effecten van
topiramaat.
Chronische metabole acidose verhoogt het risico op de vorming van nierstenen en kan mogelijk leiden tot
osteopenie.
Chronische metabole acidose bij pediatrische patiënten kan het groeitempo verlagen. Het effect van
topiramaat op botgerelateerde gevolgen is niet systematisch onderzocht bij pediatrische of volwassen
populaties.
Afhankelijk van de onderliggende aandoeningen wordt tijdens behandeling met topiramaat een gepaste
controle aanbevolen van onder andere de serumbicarbonaatconcentraties. Als metabole acidose ontstaat en
blijft aanhouden, dient te worden overwogen de dosis te verlagen of behandeling met topiramaat te
stoppen (door middel van het afbouwen van de dosering).
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van topiramaat bij patiënten bij wie de gezondheidstoestand of
andere behandelingen een mogelijke risicofactor vormen voor het optreden van metabole acidose.
Voedingssupplementen
Sommige patiënten kunnen gewicht verliezen tijdens hun behandeling met topiramaat. Het verdient
aanbeveling om patiënten die worden behandeld met topiramaat regelmatig op gewichtsverlies te
controleren. Als de patiënt gewicht verliest tijdens behandeling met topiramaat kan een dieetsupplement
of verhoogde voedselinname worden overwogen.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Effecten van Topamax op andere anti-epileptica
Toevoeging van Topamax aan andere anti-epileptica (fenytoïne,
carbamazepine, valproïnezuur,
fenobarbital,
primidon) heeft geen effect op hun steady-state-plasmaconcentraties; slechts in uitzonderlijke
gevallen kan toevoeging van Topamax aan fenytoïne tot een stijging van de plasmaconcentraties van
fenytoïne leiden. Dit is mogelijk het gevolg van de remming van een specifieke polymorfe isovorm van
het enzym CYP2C19. Als gevolg daarvan dient bij iedere patiënt die wordt behandeld met fenytoïne en
die klinische verschijnselen of symptomen van toxiciteit vertoont, de fenytoïnespiegel te worden
gecontroleerd.
Een farmacokinetische interactiestudie bij patiënten met epilepsie gaf aan dat toevoeging van topiramaat
aan
lamotrigine geen effect had op de steady-state-plasmaconcentratie van
lamotrigine bij topiramaatdoses
van 100 tot 400 mg/dag. Bovendien was er tijdens behandeling met lamotrigine of na de beëindiging
daarvan (gemiddelde dosis 327 mg/dag) geen verandering in de steady-state-plasmaconcentratie van
topiramaat.
Topiramaat remt het enzym CYP2C19 en kan interferen met andere stoffen die gemetaboliseerd worden
door dit enzym (bv.
diazepam,
imipramine,
moclobemide, proguanil,
omeprazol).
Effecten van andere anti-epileptica op Topamax
Fenytoïne en carbamazepine verlagen de plasmaconcentratie van topiramaat. De toevoeging of stopzetting
van fenytoïne of carbamazepine bij een behandeling met Topamax kan een aanpassing van de dosering
van dit laatste geneesmiddel vereisen. Dit moet gebeuren door titratie tot het klinisch effect bereikt wordt.
De toevoeging of stopzetting van valproïnezuur leidt niet tot klinisch relevante veranderingen in de
plasmaconcentraties van Topamax en vereist geen dosisaanpassing van Topamax. De resultaten van deze
interacties staan hieronder samengevat:
Gelijktijdig toegediend Concentratie
Concentratie
anti-epilepticum
van het anti-epilepticum Topamax
Fenytoïne
**
Carbamazepine (CBZ)
Valproïnezuur
Lamotrigine
Fenobarbital
NO
Primidon
NO
= geen effect op plasmaconcentratie (verandering 15%)
** = Plasmaconcentraties nemen toe bij afzonderlijke patiënten
= Plasmaconcentraties nemen af
NO = Niet onderzocht
Andere geneesmiddelinteracties
Digoxine
In een onderzoek met eenmalige dosering nam de oppervlakte onder de curve (AUC) voor de digoxine-
plasmaconcentratie met 12% af als gevolg van gelijktijdige toediening van Topamax. De klinische
relevantie van deze waarneming is niet bekend. Als Topamax wordt toegevoegd of stopgezet bij patiënten
die worden behandeld met digoxine, dient men erop te letten dat het serumdigoxine routinematig wordt
gecontroleerd.
Middelen die het CZS onderdrukken
Gelijktijdige toediening van Topamax en alcohol of andere middelen die het CZS onderdrukken is niet in
klinische studies onderzocht. Het wordt aanbevolen om Topamax niet gelijktijdig te gebruiken met
alcohol of andere geneesmiddelen die het CZS onderdrukken.
Sint-Janskruid (Hypericum perforatum)
Bij gelijktijdige toediening van topiramaat en Sint-Janskruid kan een risico op verlaagde
plasmaconcentraties waargenomen worden met als gevolg een verminderde werkzaamheid. Er zijn geen
klinische studies die deze mogelijke interactie onderzocht hebben.
Orale anticonceptiva
In een farmacokinetische interactiestudie bij gezonde vrijwilligers waarbij Topamax werd gegeven in een
dosis van 50 tot 200 mg/dag in afwezigheid van andere medicatie maar met gelijktijdige toediening van
een oraal combinatieanticonceptivum dat 1 mg norethindron (NET) en 35 µg
ethinylestradiol (EE) bevat,
werd geen statistisch significante wijziging waargenomen in de gemiddelde blootstelling (AUC) aan een
van de bestanddelen van het anticonceptivum. In een andere studie was de blootstelling aan EE statistisch
significant verminderd bij doses van 200, 400 en 800 mg/dag (met respectievelijk 18%, 21% en 30%) als
Topamax werd gegeven als adjuvante therapie aan epilepsiepatiënten die valproïnezuur gebruikten. In
beide studies had Topamax (50-200 mg/dag bij gezonde vrijwilligers en 200-800 mg/dag bij
epilepsiepatiënten) geen significant effect op de blootstelling aan NET. Hoewel er bij doses tussen 200 en
800 mg/dag (bij epilepsiepatiënten) een dosisafhankelijke afname was in de blootstelling aan EE, was er
geen significante dosisafhankelijke verandering in de blootstelling aan EE bij doses tussen 50 en 200
mg/dag (bij gezonde vrijwilligers). Het klinische belang van de waargenomen veranderingen is niet
bekend. De mogelijkheid van verminderde anticonceptieve werkzaamheid en van frequentere en/of
hevigere doorbraakbloedingen dient in aanmerking te worden genomen bij patiënten die orale
combinatieanticonceptiva gebruiken tegelijk met Topamax. Patiënten die oestrogeenbevattende
anticonceptiva gebruiken, dient te worden gevraagd om iedere verandering in hun bloedingspatroon te
melden. De anticonceptieve werkzaamheid kan verminderd zijn, ook al treden er geen
doorbraakbloedingen op.
Lithium
Bij gezonde vrijwilligers werd waargenomen dat de systemische blootstelling aan lithium afnam (18%
afname van de AUC) bij gelijktijdige toediening van topiramaat in een dosering van 200 mg per dag. Bij
patiënten met een bipolaire stoornis waren de farmacokinetische eigenschappen van lithium niet beïnvloed
tijdens behandeling met topiramaat in een dosering van 200 mg per dag; er was echter een verhoging
waargenomen van de systemische blootstelling (26% toename van de AUC) na gebruik van topiramaat in
doseringen tot 600 mg/dag. Bij gelijktijdig gebruik van lithium en topiramaat dienen de lithiumspiegels
gecontroleerd te worden.
Risperidon
Geneesmiddelinteractiestudies uitgevoerd met eenmalige doseringen bij gezonde vrijwilligers en
herhaalde doseringen bij patiënten met bipolaire stoornissen, leverden vergelijkbare resultaten op. Bij
gelijktijdige toediening van
risperidon (toegediend in doses variërend van 1 tot 6 mg/dag) met topiramaat
in oplopende doses van of 100, 250 en 400 mg/dag was er een afname van de systemische blootstelling
aan risperidon (afname van de AUC in de steady-state respectievelijk 16% en 33% bij de doses van 250 en
400 mg/dag). De verschillen in het totale actieve deel van de AUC tussen een behandeling met uitsluitend
risperidon en een gecombineerde behandeling met topiramaat waren echter niet statistisch significant. Er
werden minimale veranderingen waargenomen in de farmacokinetiek van het totale actieve deel
(risperidon plus 9-hydroxyrisperidon) en geen veranderingen in 9-hydroxyrisperidon. Er waren geen
relevante veranderingen in de systemische blootstelling aan het totale actieve deel van risperidon of aan
topiramaat. Wanneer topiramaat werd toegevoegd aan een bestaande behandeling met risperidon (1-6
mg/dag), werden bijwerkingen vaker gemeld dan voor de toediening van topiramaat (250-400 mg/dag)
(respectievelijk 90% en 54%). De meest gemelde bijwerkingen wanneer topiramaat werd toegevoegd aan
een behandeling met risperidon waren slaperigheid (27% en 12%), paresthesie (22% en 0%) en
misselijkheid (respectievelijk 18% en 9%).
Hydrochloorthiazide (HCTZ)
Een geneesmiddelinteractiestudie bij gezonde vrijwilligers evalueerde de farmacokinetiek in de steady-
state van HCTZ (25 mg per 24 uur) en topiramaat (96 mg per 12 uur) bij toediening alleen of in
combinatie. De resultaten van deze studie geven aan dat de Cmax van topiramaat met 27% toenam en de
AUC met 29% als HCTZ aan topiramaat werd toegevoegd. De klinische relevantie van deze verandering
is niet bekend. De toevoeging van HCTZ aan behandeling met topiramaat kan aanpassing van de dosis
topiramaat nodig maken. De farmacokinetiek van HCTZ in de steady-state wordt niet significant
beïnvloed door de gelijktijdige toediening van topiramaat. Klinische laboratoriumresultaten wezen op een
verlaging van serumkalium na toediening van topiramaat of HCTZ, die groter was als HCTZ en
topiramaat gecombineerd werden toegediend.
Metformine
Een geneesmiddelinteractiestudie bij gezonde vrijwilligers evalueerde de farmacokinetiek in de steady-
state van
metformine en topiramaat in plasma bij toediening van alleen metformine of bij gelijktijdige
toediening van metformine en topiramaat. De uitkomsten van dit onderzoek gaven aan dat bij gelijktijdige
toediening van metformine en topiramaat de gemiddelde Cmax en de gemiddelde AUC0-12h van metformine
met respectievelijk 18 en 25% toenamen, terwijl de gemiddelde CL/F met 20% afnam. Topiramaat
veroorzaakte geen verandering in de tmax van metformine. De klinische relevantie van het effect van
topiramaat op de farmacokinetiek van metformine is niet duidelijk. De plasmaklaring van topiramaat na
orale toediening blijkt te worden verlaagd als topiramaat tegelijk wordt ingenomen met metformine.
Hoeveel de klaring verandert, is niet bekend. De klinische relevantie van het effect van metformine op de
farmacokinetiek van topiramaat is niet duidelijk.
Als Topamax wordt toegevoegd of stopgezet bij patiënten die metformine gebruiken, dient zorgvuldige
aandacht gegeven te worden aan het routinematige toezicht op patiënten voor adequate controle van hun
diabetes.
Pioglitazon
Een geneesmiddelinteractiestudie bij gezonde vrijwilligers evalueerde de farmacokinetiek in de steady-
state van
pioglitazon en topiramaat bij toediening alleen of in combinatie. Er werd een afname van 15% in
de AUC,ss van pioglitazon waargenomen, zonder verandering in de Cmax,ss. Deze bevinding was niet
statistisch significant. Bovendien werd er een daling van 13% en 16% opgemerkt in respectievelijk de
Cmax,ss en de AUC,ss van de actieve hydroxymetaboliet en een afname van 60% in de Cmax,ss en de AUC,ss
van de actieve ketometaboliet. De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bekend. Als Topamax
wordt toegevoegd aan behandeling met pioglitazon of als pioglitazon wordt toegevoegd aan een
behandeling met Topamax, dient zorgvuldige aandacht gegeven te worden aan het routinematige toezicht
op patiënten voor adequate controle van de diabetes van deze patiënten.
Glibenclamide (glyburide)
Een geneesmiddelinteractiestudie bij patiënten met type-2-diabetes evalueerde de farmacokinetiek in de
steady-state van
glibenclamide (5 mg/dag) alleen en bij gelijktijdige toediening van topiramaat (150
mg/dag). Tijdens toediening van topiramaat nam de AUC24 van glibenclamide met 25% af. De
systemische blootstelling aan de actieve metabolieten, 4-
trans-hydroxy-glibenclamide (M1) en 3-
cis-
hydroxyglibenclamide (M2), was ook met respectievelijk 13% en 15% verminderd. De steady-state
farmacokinetiek van topiramaat werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van glibenclamide.
Als topiramaat wordt toegevoegd aan glibenclamide of andersom, dient men de patiënten zorgvuldig
routinematig te controleren om hun diabetes goed onder controle te houden.
Andere vormen van interactie
Stoffen die predispositie veroorzaken voor nefrolithiasis
Als Topamax gelijktijdig wordt gebruikt met andere middelen die predispositie voor nefrolithiasis
veroorzaken, kan dit het risico op nefrolithiasis verhogen. Tijdens het gebruik van Topamax, dienen
dergelijke middelen te worden vermeden aangezien ze een fysiologisch milieu kunnen creëren dat het
risico van niersteenvorming vergroot.
Valproïnezuur
Gelijktijdige toediening van topiramaat en valproïnezuur is geassocieerd met hyperammoniëmie met of
zonder encefalopathie bij patiënten die één van beide geneesmiddelen wel goed verdroegen. In de meeste
gevallen verdwenen de symptomen en verschijnselen als een van de geneesmiddelen werd gestopt. Deze
bijwerking is niet het gevolg van een farmacokinetische interactie. Een associatie van hyperammoniëmie
met topiramaat-monotherapie of met gelijktijdige behandeling met andere anti-epileptica is niet
vastgesteld.
Aanvullende farmacokinetische interactiestudies
Er zijn klinische studies uitgevoerd om de mogelijke farmacokinetische interactie tussen topiramaat en
andere geneesmiddelen te beoordelen. De veranderingen in de Cmax of de AUC als gevolg van interacties
staan hieronder samengevat. De tweede kolom (concentratie van gelijktijdig toegediend geneesmiddel)
beschrijft wat er met de concentratie van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel gebeurt dat in de eerste
kolom genoemd staat, als topiramaat wordt toegevoegd. De derde kolom (concentratie topiramaat)
beschrijft hoe toevoeging van een geneesmiddel in de eerste kolom de concentratie van topiramaat
verandert.
Samenvatting van de resultaten van aanvullende klinische farmacokinetische
geneesmiddelinteractiestudies Gelijktijdig toegediend Concentratie van gelijktijdig
Concentratie topiramaata
geneesmiddel
toegediend geneesmiddela
Amitriptyline
20% toename in C
en
NO
max
AUC van
nortriptylinemetaboliet
Dihydro-ergotamine
(oraal en subcutaan)
Haloperidol
31% toename in AUC van
NO
de gereduceerde metaboliet
Propranolol
17% toename in C
voor
9% en 16% toename in C ,
max
max
4-OH-propranolol (TPM 50 mg 9% en 17% toename in AUC
per 12 uur)
(respectievelijk 40 en 80 mg
propranolol per 12 uur)
Sumatriptan (oraal en
NO
subcutaan)
Pizotifen
Diltiazem
25% afname in AUC van
20% toename in AUC
diltiazem en 18% afname in
DEA, en voor DEM*
Venlafaxine
Flunarizine
16% toename in AUC
b
(TPM 50 mg per 12 uur)
a % waarden zijn de veranderingen in gemiddelde Cmax of AUC van de behandeling ten
opzichte van monotherapie
= Geen effect op Cmax en AUC ( 15% verandering) van de uitgangsstof
NO = Niet onderzocht
*DEA = desacetyldiltiazem, DEM = N-demethyldiltiazem
b AUC
flunarizine 14% toegenomen bij personen die alleen flunarizine namen. Toename in
blootstelling kan worden toegeschreven aan accumulatie tijdens het bereiken van de steady-
state.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding Topiramaat is teratogeen gebleken bij muizen, ratten en konijnen. Bij ratten passeert topiramaat de
placenta.
Er zijn geen toereikende en gecontroleerde studies gedaan naar Topamax bij zwangere vrouwen.
Gegevens uit een inventarisatie van zwangerschapsdata suggereren dat er een verband zou kunnen zijn
tussen het gebruik van Topamax tijdens de zwangerschap en aangeboren afwijkingen (bijv. craniofaciale
defecten, zoals een gespleten lip/gehemelte, hypospadie en afwijkingen bij diverse lichaamssystemen). Dit
is gemeld met topiramaat monotherapie en met topiramaat als deel van combinatietherapie.
Voorzichtigheid is geboden bij de interpretatie van deze gegevens, aangezien er meer gegevens nodig zijn
om een verhoogd risico op afwijkingen vast te stellen.
Bovendien suggereren deze gegevens en andere studies dat er een verhoogd risico van teratogene effecten
kan zijn bij gebruik van anti-epileptica in combinatietherapie, vergeleken met monotherapie.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt aangeraden effectieve contraceptie te gebruiken.
In onderzoek bij dieren is uitscheiding van topiramaat in de melk aangetoond. Uitscheiding van topiramaat
in moedermelk bij de mens is niet geëvalueerd in gecontroleerde studies. Beperkte waarnemingen bij
patiënten suggereren dat er uitgebreide uitscheiding van topiramaat in de moedermelk plaatsvindt.
Aangezien vele geneesmiddelen via de moedermelk worden uitgescheiden, moet een beslissing worden
genomen of men de borstvoeding staakt of de topiramaatbehandeling beëindigt of opschort. Hierbij moet
rekening worden gehouden met het belang van het geneesmiddel voor de moeder (zie rubriek 4.4).
Indicatie epilepsie
Het voorschrijven van topiramaat tijdens de zwangerschap dient te gebeuren nadat de vrouw volledig is
geïnformeerd over de bekende risico's van onbehandelde epilepsie voor de zwangerschap en de mogelijke
risico's van het geneesmiddel voor de foetus.
Indicatie migraineprofylaxe
Topiramaat is gecontraïndiceerd bij zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd wanneer geen
effectieve contraceptiemethode wordt gebruikt (zie rubrieken 4.3 en 4.5 Orale anticonceptiva).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Topiramaat werkt in op het centraal zenuwstelsel en kan slaperigheid, duizeligheid of andere verwante
symptomen veroorzaken. Het kan ook zichtstoornissen en/of troebel zicht veroorzaken. Deze bijwerkingen
kunnen gevaarlijk zijn bij patiënten die een voertuig besturen of machines bedienen, vooral als de patiënt
nog geen ervaring met het geneesmiddel heeft.
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De veiligheid van topiramaat werd beoordeeld op basis van een gegevensbestand van klinische studies
met 4111 patiënten (3182 op topiramaat en 929 op placebo) die deelnamen aan 20 dubbelblinde studies en
2847 patiënten die deelnamen aan 34 open-label studies. De studies bestudeerden het gebruik van
topiramaat als adjuvante behandeling van primair gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen, partiële
aanvallen, aanvallen geassocieerd met het Lennox-Gastaut syndroom, evenals het gebruik van topiramaat
in monotherapie bij nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie en het gebruik bij migraineprofylaxe. De
meeste bijwerkingen waren mild tot matig van ernst. Bijwerkingen die in klinisch onderzoek aan het licht
kwamen en bij postmarketingervaring (aangegeven met "*") zijn in Tabel 1 geordend naar hun frequentie
in klinische studies. De aangegeven frequenties zijn als volgt:
Zeer vaak
>1/10
Vaak
>1/100 tot <1/10
Soms
>1/1000 tot <1/100
Zelden
>1/10.000 tot <1/1000
Onbekend
kan niet worden afgeleid uit de beschikbare gegevens
De meest voorkomende bijwerkingen (die met een incidentie van > 5%, en meer dan bij placebo, bij
minstens 1 indicatie in dubbelblinde gecontroleerde studies met topiramaat) zijn: anorexie, verminderde
eetlust, bradyfrenie, depressie, expressieve taalstoornis, slapeloosheid, afwijkende coördinatie,
aandachtsstoornis, duizeligheid, dysarthrie, dysgeusie, hypo-esthesie, lethargie, verslechterd geheugen,
nystagmus, paresthesie, slaperigheid, tremor, diplopie, troebel zicht, diarree, nausea, vermoeidheid,
prikkelbaarheid en gewichtsafname.
Pediatrische populatie
Bijwerkingen die bij kinderen vaker werden gemeld ( 2x zo vaak) dan bij volwassenen in dubbelblinde
gecontroleerde studies zijn: verminderde eetlust, versterkte eetlust, hyperchloremische acidose,
hypokaliëmie, afwijkend gedrag, agressie, apathie, initiële slapeloosheid, suïcidale gedachten,
aandachtsstoornis, lethargie, verstoring van het circadiane ritme, slaap van slechte kwaliteit, versterkte
traanvorming, sinusbradycardie, zich abnormaal voelen, en een gestoorde gang.
Bijwerkingen die werden gemeld bij kinderen maar niet bij volwassenen in dubbelblinde gecontroleerde
studies zijn: eosinofilie, psychomotorische hyperactiviteit, vertigo, braken, hyperthermie, koorts, en
moeite met leren.
Tabel 1: Bijwerkingen met topiramaat
Systeem/orgaan-
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
klassen
Onderzoeken Afgenomen
Toegenomen
Kristallen in urine,
Bicarbonaat
gewicht
gewicht*
`tandem gait test'
in bloed
afwijkend, aantal
verlaagd
witte bloedcellen
afgenomen
Hartaandoeningen
Bradycardie,
sinusbradycardie,
hartkloppingen
Bloed- en
Anemie Leukopenie,
Neutropenie*
lymfestelsel-
trombocytopenie,
aandoeningen
lymfadenopathie,
eosinofilie
Zenuwstel-
Paresthesie,
Verstoring van de
Verlaagd
Apraxie,
aandoeningen
slaperig-
aandacht,
bewustzijnsniveau,
verstoring
heid,
verslechterd
grand mal
circadiane
duizeligheid geheugen, amnesie,
convulsie, defect in
ritme, hyper-
cognitieve stoornis,
het gezichtsveld,
esthesie,
mentale
complexe partiële
hyposmie,
achteruitgang,
aanvallen,
anosmie,
verminderde
spraakstoornis,
essentiële
psychomotorische
psychomotorische
tremor,
vaardigheden,
hyperactiviteit,
akinesie,
convulsie,
syncope,
niet-reageren
afwijkende
sensorische
op stimuli
coördinatie, tremor,
stoornis, kwijlen,
lethargie, hypo-
hypersomnie,
esthesie, nystagmus, afasie, repetitieve
dysgeusie,
spraak, hypokinesie,
evenwichtsstoornis,
dyskinesie,
dysartrie,
posturale
intentietremor,
duizeligheid, slaap
sedatie
van slechte
kwaliteit, brandend
gevoel, sensorisch
verlies, parosmie,
cerebellair
syndroom,
dysesthesie,
hypogeusie, stupor,
onhandigheid, aura,
ageusie, dysgrafie,
dysfasie, perifere
neuropathie,
presyncope,
dystonie, formicatie
Tabel 1: Bijwerkingen met topiramaat
Systeem/orgaan-
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
klassen
Oogaandoeningen
Troebel
zicht,
Verminderde
Unilaterale
Geslotenhoek-
diplopie,
gezichtsscherpte,
blindheid,
glaucoom*,
zichtstoornis
scotoom, myopie*,
voorbij-
maculopathie*,
afwijkend gevoel in gaande
gestoorde
het oog*, droog
blindheid,
oogbeweging*
oog, fotofobie,
glaucoom,
blefarospasme,
accommo-
versterkte
datiestoornis,
lacrimatie, fotopsie, veranderde
mydriasis,
visuele
presbyopie
diepte-
perceptie,
flikker-
scotoom,
oedeem van
het ooglid*,
nachtblind-
heid,
amblyopie
Evenwichtsorgaan-
Vertigo,
tinnitus,
Doofheid,
en ooraandoeningen
oorpijn
unilaterale
doofheid,
neurosensorische
doofheid,
onaangenaam
gevoel in het oor,
slechter horen
Ademhalingsstelsel-
Dyspneu,
epistaxis,
Dyspneu bij
, borstkas- en
verstopte neus,
inspanning,
mediastinum-
rinorroe
hypersecretie van de
aandoeningen
bijneusholten,
dysfonie
Maagdarmstelsel-
Nausea,
Braken, constipatie, Pancreatitis,
aandoeningen
diarree
pijn in de
flatulentie, gastro-
bovenbuik,
oesofageale
dyspepsie, buikpijn, refluxziekte, pijn in
droge mond,
de onderbuik, hypo-
onaangenaam
esthesie van de
gevoel in de maag,
mond, bloedend
paresthesie van de
tandvlees, opgezette
mond, gastritis,
buik, onaangenaam
onaangenaam
gevoel in de
gevoel in de buik
bovenbuik,
gevoelige buik,
Tabel 1: Bijwerkingen met topiramaat
Systeem/orgaan-
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
klassen
hypersecretie van
speeksel, pijn in de
mond,
onaangenaam
ruikende adem,
glossodynie
Nier- en urineweg-
Nefrolithiasis,
Urinesteentje, urine- Ureter-
aandoeningen
pollakisurie, dysurie incontinentie,
steentje,
hematurie,
acidose van
incontinentie, urge-
de
incontinentie,
niertubuli*
nierkoliek, nierpijn
Huid- en onderhuid-
Alopecia,
Anhidrose, hypo-
Stevens-
Toxische
aandoeningen
huiduitslag, pruritus esthesie van het
Johnson-
epidermale
gelaat, urticaria,
syndroom*
necrolyse*
erytheem,
erythema
gegeneraliseerde
multiforme*,
pruritus, maculaire
abnormaal
huiduitslag,
ruikende
verkleuring van de
huid,
huid, allergische
periorbitaal
dermatitis, zwelling oedeem*,
van het gelaat
lokale
urticaria
Skeletspierstelsel-
Artralgie,
Gezwollen
Onaange-
en bindweefsel-
spierspasmen,
gewricht*,
naam gevoel
aandoeningen
myalgie,
musculoskeletale
in een arm of
spiertrekkingen,
stijfheid, pijn in de
been*
spierzwakte, pijn op zij, vermoeide
de borst van
spieren
musculoskeletale
oorsprong
Voedings- en
Anorexie,
Metabole acidose,
Hyper-
stofwisselings-
verminderde eetlust
hypokaliëmie,
chloremische
stoornissen
versterkte eetlust,
acidose
polydipsie
Infecties en
Naso-
parasitaire
faryngitis*
aandoeningen
Tabel 1: Bijwerkingen met topiramaat
Systeem/orgaan-
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
klassen
Bloedvat-
Hypotensie,
Raynaud-
aandoeningen
orthostatische
fenomeen
hypotensie,
blozen, opvlieger
Algemene
Vermoeid-
Pyrexie, asthenie,
Hyperthermie,
Oedeem van
aandoeningen en
heid
prikkelbaarheid,
dorst, griepachtige
het gelaat,
toedieningsplaats-
verstoorde gang,
ziekte*, sloomheid,
calcinose
stoornissen
vreemd gevoel,
perifere kou,
malaise
dronken gevoel,
nerveus gevoel
Sociale
Moeilijk
kunnen
omstandigheden
leren
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
Allergisch
aandoeningen
oedeem*,
oedeem
van de
conjunctiva*
Voortplantings-
Erectiestoornis,
stelsel- en
seksuele disfunctie
borstaandoeningen
Psychische
Depressie Bradyfrenie,
Suïcidale
Manie,
stoornissen
slapeloosheid,
gedachten,
anorgasmie,
moeite zich met
suïcidepoging,
paniek-
woorden uit te
hallucinatie,
stoornis,
drukken, angst,
psychotische
verstoorde
verwarde toestand,
stoornis, auditieve
seksuele
disoriëntatie,
hallucinatie, visuele opwinding,
agressie, veranderde hallucinatie,
wanhopig
stemming, agitatie,
apathie, gebrek aan
voelen*,
stemmings-
spontane spraak,
afwijkend
wisselingen,
slaapstoornis, labiel orgasme,
neerslachtige
effect, verminderd
hypomanie,
stemming, woede,
libido,
verminderde
abnormaal gedrag
rusteloosheid,
orgasmische
huilen, dysphemia,
sensatie
euforische
stemming, paranoia,
perseveratie,
paniekaanval,
huilerig,
leesstoornis,
moeilijk inslapen,
Tabel 1: Bijwerkingen met topiramaat
Systeem/orgaan-
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
klassen
vlak affect,
abnormaal denken,
libidoverlies,
lusteloosheid,
gestoorde
middenslaap,
gemakkelijk af te
leiden, 's morgens
vroeg wakker
worden,
paniekreactie,
verhoogde
stemming
* als bijwerking geïdentificeerd uit spontane postmarketingmeldingen. De frequentie hiervan werd
berekend op basis van gegevens uit klinische studies.
4.9 Overdosering Verschijnselen en symptomen
Er zijn meldingen geweest van overdosering met topiramaat. De verschijnselen en symptomen waren
convulsies, slaperigheid, spraakstoornissen, troebel zicht, diplopie, verminderde geestesgesteldheid,
lethargie, abnormale coördinatie, stupor, hypotensie, buikpijn, agitatie, duizeligheid en depressie. De
klinische gevolgen waren in de meeste gevallen niet ernstig, maar na overdosis van meerdere
geneesmiddelen tegelijk waaronder ook topiramaat, zijn sterftegevallen gemeld.
Overdosering met topiramaat kan leiden tot ernstige metabole acidose (zie rubriek 4.4).
Behandeling
Bij een acute overdosering met topiramaat dient, als de inname kort geleden is, de maag onmiddellijk te
worden geleegd door spoeling of door braken te induceren. Van geactiveerde kool is
in vitro aangetoond
dat het topiramaat adsorbeert. De behandeling dient op de juiste wijze ondersteunend te zijn en de patiënt
dient goed gehydrateerd te worden. Aangetoond is dat hemodialyse een effectieve manier is om
topiramaat uit het lichaam te verwijderen.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige anti-epileptica, anti-migraine middelen, ATC-code: N03AX11.
Topiramaat wordt geclassificeerd als een sulfamaatgesubstitueerd monosaccharide. Het exacte
mechanisme waarmee topiramaat zijn anti-epileptische en migraineprofylactische effecten uitoefent, is
onbekend. Elektrofysiologische en biochemische studies met gekweekte zenuwcellen hebben drie
eigenschappen aan het licht gebracht die kunnen bijdragen aan de anti-epileptische werkzaamheid van
topiramaat.
Actiepotentialen die herhaaldelijk worden opgewekt door een aanhoudende depolarisatie van de
zenuwcellen werden door topiramaat op een tijdgerelateerde wijze geblokkeerd, wat een
toestandafhankelijke natriumkanaalblokkerende werking doet vermoeden. Topiramaat verhoogde de
frequentie waarmee -aminoboterzuur (
GABA) de GABAA-receptoren activeerde, en vergrootte het
vermogen van GABA om een flux van chloride-ionen te induceren, wat doet vermoeden dat topiramaat de
activiteit van deze remmende neurotransmitter potentieert.
Dit effect werd niet geblokkeerd door
flumazenil, een benzodiazepine-antagonist, en topiramaat
verhoogde ook niet de duur dat de kanalen open staan, wat topiramaat onderscheidt van de barbituraten
die GABAA-receptoren moduleren.
Omdat het anti-epileptische profiel van topiramaat aanzienlijk verschilt van dat van de benzodiazepines,
kan het een GABAA-receptorsubtype moduleren dat ongevoelig is voor benzodiazepines. Topiramaat
antagoneerde het vermogen van kaïnaat om het kaïnaat/AMPA ( -amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-
4-propionic acid)-subtype van exciterende aminozuur (glutamaat) receptoren te activeren, maar had geen
duidelijk effect op de activiteit van N-methyl-D-aspartaat (NMDA) op het NMDA-receptorsubtype. Deze
effecten van topiramaat waren concentratie-afhankelijk in het gebied van 1 µM tot 200 µM, met een
minimumactiviteit waargenomen tussen 1 µM tot 10 µM.
Verder remt topiramaat sommige iso-enzymen van koolzuuranhydrase. Dit farmacologische effect is veel
zwakker dan dat van
acetazolamide, een bekende koolzuuranhydraseremmer, en wordt niet beschouwd als
een belangrijke component van de anti-epileptische activiteit van topiramaat.
In dierstudies vertoont topiramaat anticonvulsieve activiteit in de `maximal electroshock seizure' (MES)
tests bij ratten en muizen en is het effectief in knaagdiermodellen voor epilepsie, waaronder tonische en
absence-achtige aanvallen in de `spontaan epileptische rat' (SER) en tonische en clonische aanvallen
geïnduceerd bij ratten door verhitting van de amygdala of door algehele ischemie. Topiramaat is slechts
zwak werkzaam in het blokkeren van clonische aanvallen geïnduceerd door de GABAA-receptorantagonist
pentyleentetrazol.
Studies bij muizen die tegelijkertijd topiramaat en carbamazepine of fenobarbital toegediend kregen,
toonden synergistische anticonvulsieve activiteit, terwijl combinatie met fenytoïne additieve
anticonvulsieve activiteit vertoonde. In goedgecontroleerde studies met adjuvante behandeling is geen
correlatie aangetoond tussen de dalplasmaconcentraties van topiramaat en de klinische werkzaamheid
ervan. Bij de mens is geen bewijs van tolerantie.
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
De formulaties van de filmomhulde tablet en van de harde capsule zijn bio-equivalent.
Het farmacokinetische profiel van topiramaat vertoont in vergelijking met andere anti-epileptica een lange
plasmahalfwaardetijd, lineaire farmacokinetiek, hoofdzakelijk klaring via de nieren, geen significante
eiwitbinding, en geen klinisch relevante actieve metabolieten.
Topiramaat is geen krachtige inductor van geneesmiddelafbrekende enzymen, kan worden toegediend met
of zonder maaltijd, en routinematige monitoring van de topiramaatconcentraties in het plasma is niet
nodig. In klinische studies was er geen consistente relatie tussen de plasmaconcentraties en de
werkzaamheid of bijwerkingen.
Absorptie
Topiramaat wordt snel en goed geabsorbeerd. Na orale toediening van 100 mg topiramaat aan gezonde
vrijwilligers werd een gemiddelde piekplasmaconcentratie (Cmax) van 1,5 µg/ml bereikt binnen 2 tot 3 uur
(Tmax).
Op basis van het terugvinden van radioactiviteit in de urine was de gemiddelde absorptie van een orale
dosis van 100 mg van 14C-topiramaat ten minste 81%. Er was geen klinisch relevant effect van voedsel op
de biologische beschikbaarheid van topiramaat.
Distributie
In het algemeen is 13 tot 17% van topiramaat gebonden aan plasma-eiwit. Er is een bindingsplaats met
lage capaciteit voor topiramaat waargenomen in of op erytrocyten, die verzadigd raakt bij
plasmaconcentraties boven 4 µg/ml. Het verdelingsvolume varieerde omgekeerd evenredig met de dosis.
Het gemiddelde schijnbare verdelingsvolume was 0,80 tot 0,55 l/kg voor een eenmalige dosis tussen 100
en 1200 mg. Er is een effect gevonden van het geslacht op het verdelingsvolume, waarbij de waarden bij
vrouwen ongeveer 50% waren van die bij mannen. Dit werd toegeschreven aan het hogere percentage
lichaamsvet bij vrouwelijke patiënten en heeft geen klinische gevolgen.
Metabolisme
Topiramaat wordt bij gezonde vrijwilligers niet uitgebreid gemetaboliseerd (~20%). Het wordt tot 50%
afgebroken bij patiënten die tegelijkertijd anti-epileptische therapie krijgen met middelen waarvan bekend
is dat ze de enzymen induceren die betrokken zijn bij de omzetting van geneesmiddelen. Zes metabolieten,
gevormd via hydroxylering, hydrolyse en glucuronidering, zijn uit plasma, urine en feces van de mens
geïsoleerd, gekarakteriseerd en geïdentificeerd. Elke metaboliet vertegenwoordigt minder dan 3% van de
totale radioactiviteit die wordt uitgescheiden na toediening van 14C-topiramaat. Twee metabolieten, die het
grootste deel van de structuur van topiramaat behielden, werden onderzocht en vertoonden weinig of geen
anticonvulsieve activiteit.
Eliminatie
Bij de mens is de belangrijkste eliminatieroute voor onveranderd topiramaat en de metabolieten daarvan
via de nier (minstens 81% van de dosis). Ongeveer 66% van een dosis 14C-topiramaat werd onveranderd
in de urine uitgescheiden binnen vier dagen. Na tweemaaldaagse toediening van 50 mg en 100 mg
topiramaat was de gemiddelde renale klaring respectievelijk ongeveer 18 ml/min en 17 ml/min. Renale
tubulaire reabsorptie is aangetoond voor topiramaat. Dit wordt ondersteund door onderzoek bij ratten
waarbij topiramaat samen werd toegediend met probenecid, en een significante verhoging van de renale
klaring werd waargenomen. In totaal is de plasmaklaring na orale toediening bij de mens ongeveer 20 tot
30 ml/min.
Topiramaat vertoont lage interindividuele variabiliteit in de plasmaconcentraties en heeft daarom een
voorspelbare farmacokinetiek. De farmacokinetiek van topiramaat is lineair, waarbij de plasmaklaring
constant blijft en de `area under the plasma concentration curve' bij gezonde personen na eenmalige orale
toediening in het bereik van 100 tot 400 mg dosisafhankelijk toeneemt. Bij patiënten met een normale
nierfunctie kan het 4 tot 8 dagen duren voordat de steady-state-plasmaconcentratie wordt bereikt. De
gemiddelde Cmax na herhaalde tweemaaldaagse orale dosering van 100 mg aan gezonde personen was
6,76 µg/ml. Na herhaalde tweemaaldaagse toediening van doses van 50 mg en 100 mg topiramaat was de
gemiddelde plasma-eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 21 uur.
Gelijktijdige herhaalde toediening van topiramaat, 100 tot 400 mg tweemaal daags, met fenytoïne of
carbamazepine vertoont een dosisgerelateerde stijging van de plasmaconcentratie van topiramaat.
De plasmaklaring en renale klaring van topiramaat zijn verminderd bij patiënten met een verminderde
nierfunctie (CLCR 60 ml/min), en de plasmaklaring is verminderd bij patiënten met terminale nierziekte.
Als gevolg daarvan zijn in de steady-state bij een gegeven dosis hogere topiramaat-plasmaconcentraties te
verwachten bij patiënten met nierinsufficiëntie dan bij mensen met een normale nierfunctie. Topiramaat
wordt door hemodialyse effectief uit het plasma verwijderd.
De plasmaklaring van topiramaat is verminderd bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie.
De plasmaklaring van topiramaat is niet veranderd bij oudere personen die geen nierziekte hebben.
Pediatrische populatie (farmacokinetiek, leeftijd tot 12 jaar)
De farmacokinetiek van topiramaat bij kinderen is lineair, net als bij volwassenen die adjuvante therapie
ontvangen. De klaring is onafhankelijk van de dosis en steady-state-plasmaconcentraties die
dosisgerelateerd stijgen. Bij kinderen is de klaring echter sterker en de eliminatiehalfwaardetijd korter.
Derhalve kan de plasmaconcentratie van topiramaat bij dezelfde mg/kg-dosis bij kinderen lager zijn dan
bij volwassenen. Net als bij volwassenen verlagen enzyminducerende anti-epileptica de steady-state-
plasmaconcentraties.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In niet-klinische vruchtbaarheidsstudies werden bij mannelijke of vrouwelijke ratten bij doses tot
100 mg/kg/dag geen effecten op de vruchtbaarheid waargenomen, ondanks het feit dat toxiciteit bij vader-
en moederdieren al optrad bij doseringen van 8 mg/kg/dag.
In preklinische studies zijn van topiramaat teratogene effecten aangetoond bij de bestudeerde diersoorten
(muizen, ratten en konijnen). Bij muizen waren bij doseringen van 500 mg/kg/dag het gewicht van de
foetussen en de verbening van het skelet achtergebleven, gepaard gaand met toxiciteit bij de
moederdieren. Het totale aantal misvormingen bij de foetussen was bij de muizen verhoogd in alle
groepen die het geneesmiddel hadden gekregen (20, 100 en 500 mg/kg/dag).
Bij ratten werd dosisgerelateerde toxiciteit bij de moederdieren en bij de embryo's/foetussen (verlaagd
foetusgewicht en/of verminderde skeletverbening) waargenomen bij doseringen van 20 mg/kg/dag en
hoger, met teratogene effecten (afwijkingen van ledematen en tenen) bij 400 mg/kg/dag en hoger. Bij
konijnen werd dosisgerelateerde toxiciteit voor de moederdieren opgemerkt bij doseringen van 10
mg/kg/dag en hoger, met toxiciteit voor embryo's/foetussen (verhoogde sterfte) bij 35 mg/kg/dag en
hoger, en teratogene effecten (misvorming van ribben en wervels) bij 120 mg/kg/dag.
De teratogene effecten die werden gezien bij ratten en konijnen waren hetzelfde als de effecten die worden
gezien bij koolzuuranhydraseremmers, die niet zijn geassocieerd met misvormingen bij de mens. Ook
lagere gewichten bij de geboorte en tijdens de lactatie bij jongen van vrouwtjesratten die waren behandeld
met 20 of 100 mg/kg/dag tijdens draagtijd en lactatie vormden aanwijzingen voor effecten op de groei. Bij
ratten passeert topiramaat de placenta.
Bij jonge ratten leidde dagelijkse orale toediening van topiramaat in doseringen tot 300 mg/kg/dag tijdens
de ontwikkelingsperiode die overeenkomt met de babytijd, de kindertijd en de adolescentie tot toxiciteit
die hetzelfde was als die bij volwassen dieren (verminderde voedselconsumptie met verminderde stijging
van lichaamsgewicht, hypertrofie van de centrolobulaire levercellen). Er waren geen relevante effecten op
parameters betreffende de groei van pijpbeenderen (tibia) of de botmineraaldichtheid (in het femur), de
ontwikkeling voor het spenen en de ontwikkeling op het gebied van de voortplanting, de neurologische
ontwikkeling (waaronder beoordeling van geheugen en leervermogen), het paren en de vruchtbaarheid of
hysterotomie.
In een testbatterij van
in vitro en
in vivo assays voor mutageniteit vertoonde topiramaat geen genotoxische
capaciteit.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen Suikerbolletjes (maïszetmeel en suiker)
Povidon
Cellulose-acetaat
Gelatine
Titaandioxide (E 171)
Zwarte inkt (zwart ijzeroxide (E 172), schellak en propyleenglycol (E 490))
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid 2 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 °C. Bewaar in de originele verpakking. Houd de flacon goed gesloten.
Het geneesmiddel-voedselmengsel niet bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking Ondoorzichtig plastic flacon van HDPE met verzegelde sluiting en 60 capsules met granules (korreltjes).
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag B.V.
Dr. Paul Janssenweg 150
5026 RH Tilburg
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Topamax Sprinkle 15 mg RVG 25836
Topamax Sprinkle 25 mg RVG 25837
Topamax Sprinkle 50 mg RVG 25838
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 24 januari 2001
Datum van hernieuwing: 30 juni 2005
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste volledige herziening: 15 januari 2010
Laatste gedeeltelijke herziening betreft rubriek 6.1 22 juli 2010
Printen
Doorsturen