Valcyte 50 mg/ml, poeder voor drank
Registratienummer: RVG 34730
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VALCYTE 50 mg/ml poeder voor drank.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke fles bevat 5,5 g
valganciclovirhydrochloride per 12 g poeder voor drank.
Na oplossen bevat 1 ml drank 50 mg
valganciclovir (als hydrochloride).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Poeder voor drank.
Het poeder is een granulaat met een witte tot enigszins gele kleur.
Wanneer het poeder wordt opgelost, vormt het een heldere, kleurloze tot bruine oplossing.
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
VALCYTE is geïndiceerd bij de inductie- en onderhoudsbehandeling van cytomegalovirus (CMV)-
retinitis bij patiënten met het "acquired immunodeficiency syndrome" (AIDS).
VALCYTE is geïndiceerd ter preventie van een CMV-aandoening bij CMV-negatieve patiënten die
een solide orgaantransplantatie hebben ondergaan met een orgaan van een CMV-positieve donor.
4.2 Dosering en wijze van toediening Let op - Het strikt opvolgen van de doseringsadviezen is belangrijk om overdosering te
vermijden (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.9). Valganciclovir wordt na orale toediening snel en extensief gemetaboliseerd tot ganciclovir. Oraal
ingenomen valganciclovir tweemaal daags 900 mg is therapeutisch equivalent aan tweemaal daags 5
mg/kg intraveneus toegediende ganciclovir. De systemische blootstelling aan ganiciclovir na inname
van 900 mg valganciclovir drank is equivalent aan 900 mg valganciclovir gedoseerd met tabletten.
Standaard dosering bij volwassenen
Inductiebehandeling bij CMV-retinitis:
Bij patiënten met actieve CMV-retinitis bedraagt de aanbevolen dosering 900 mg valganciclovir
tweemaal daags gedurende 21 dagen. Een langere inductiebehandeling kan het risico op
beenmergtoxiciteit doen toenemen (zie rubriek 4.4).
Onderhoudsbehandeling bij CMV-retinitis:
Na de inductiebehandeling of bij patiënten met een niet actieve CMV-retinitis, bedraagt de aanbevolen
dosering 900 mg valganciclovir eenmaal daags. Bij patiënten bij wie de retinitis verslechtert, kan de
inductiebehandeling herhaald worden; de mogelijkheid van virale resistentie voor het geneesmiddel
dient echter overwogen te worden.
1
Preventie van CMV-aandoening bij solide orgaantransplantatie:
Bij patiënten die een transplantatie hebben ondergaan, bedraagt de aanbevolen dosering 900 mg
eenmaal daags, te beginnen binnen 10 dagen na de transplantatie en deze dosering dient tot 100 dagen
na de transplantatie voortgezet te worden.
Speciale doseringsadviezen
Patiënten met een verminderde nierfunctie:
De serumcreatininespiegel of de creatinineklaring dient nauwgezet gecontroleerd te worden. De
vereiste doseringsaanpassing op geleide van de creatinineklaring wordt in de onderstaande tabel
getoond (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).
Een geschatte creatinineklaring (ml/min) kan worden gerelateerd aan het serumcreatinine door de
volgende formule:
mannen = (140 - leeftijd [jaren]) x (lichaamsgewicht [kg])
(72) x (0,011 x serumcreatinine [micromol/l])
vrouwen = 0,85 x waarde voor mannen.
CrCl (ml/min)
Inductiedosering valganciclovir Onderhouds-/preventiedosering
valganciclovir
60
900 mg tweemaal daags
900 mg eenmaal daags
40 59
450 mg tweemaal daags
450 mg eenmaal daags
25 39
450 mg eenmaal daags
225 mg eenmaal daags
10 24
225 mg eenmaal daags
125 mg eenmaal daags
<10
200 mg drie keer per week na
100 mg drie keer per week na
dialyse
dialyse
Hemodialysepatiënten:
Aanpassing van de dosering is noodzakelijk voor patiënten die hemodialyse ondergaan (CrCl <10
ml/min) (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2). Een aanbevolen dosering is opgenomen in bovenstaande
tabel.
Patiënten met een verminderde leverfunctie:
De veiligheid en de werkzaamheid van VALCYTE zijn niet onderzocht bij patiënten met een
verminderde leverfunctie. (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).
Kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar):
VALCYTE wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patienten jonger dan 18 jaar wegens gebrek aan
gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij deze patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.4).
Ouderen:
De veiligheid en de werkzaamheid van VALCYTE zijn bij deze patiëntenpopulatie niet vastgesteld.
Patiënten met ernstige leukopenie, neutropenie, anemie, trombocytopenie en pancytopenie:
zie rubriek 4.4 alvorens met de behandeling te beginnen.
Als er een aanmerkelijke verslechtering van bloedcelaantallen optreedt tijdens de behandeling met
VALCYTE, dient een behandeling met hematopoëtische groeifactoren en/of onderbreking van de
toediening overwogen te worden (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
VALCYTE wordt oraal ingenomen, en wanneer dat mogelijk is samen met voedsel (zie rubriek 5.2).
2
VALCYTE poeder voor drank moet voor gebruik eerst opgelost worden (zie rubriek 6.6). Twee
dispensers voor orale toediening met een maatverdeling in stappen van 25 mg tot 500 mg zijn
bijgesloten in de verpakking. Het wordt aanbevolen dat patiënten de dispenser gebruiken.
4.3 Contra-indicaties
VALCYTE is gecontra-indiceerd bij patiënten met overgevoeligheid voor valganciclovir, ganciclovir
of voor een van de hulpstoffen.
Tengevolge van de overeenkomst in de chemische structuur van VALCYTE en die van
aciclovir en
valaciclovir is een kruisovergevoeligheid tussen deze geneesmiddelen mogelijk. Daarom is Valcyte
gecontra-indiceerd bij patiënten met overgevoeligheid voor
aciclovir en valaclovir.
Valcyte is gecontra-indiceerd tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Vanwege de teratogene eigenschappen dient het VALCYTE poeder en de drank voorzichtig
gehanteerd worden. Inhalatie dient vermeden te worden. Wanneer het poeder of de drank in direct
contact komt met de huid, moet dit gedeelte van de huid grondig gewassen worden met water en zeep.
Wanneer de drank in het oog komt, moet het oog onmiddellijk grondig gespoeld worden met water.
Alvorens met de valganciclovirbehandeling te beginnen, dienen de patiënten op de mogelijke risico's
voor de foetus gewezen te worden. Uit dierstudies is gebleken dat ganciclovir mutageen, teratogeen,
aspermatogeen en carcinogeen is en de fertiliteit bij de vrouw onderdrukt. Daarom moet VALCYTE
bij de mens als potentieel teratogeen en carcinogeen beschouwd worden met de mogelijkheid dat het
geboortedefecten en kanker veroorzaakt (zie rubriek 5.3). Het wordt ook als aannemelijk beschouwd
dat VALCYTE tijdelijk of permanent de spermatogenese remt. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
moet aangeraden worden tijdens de behandeling effectieve contraceptie toe te passen. Mannen moet
aangeraden worden een condoom te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende tenminste 90
dagen daarna, tenzij het zeker is dat de vrouwelijke partner niet de kans loopt zwanger te worden (zie
rubriek 4.6, rubriek 4.8 en rubriek 5.3).
Ernstige leukopenie, neutropenie, anemie, trombocytopenie, pancytopenie, beenmergdepressie en
aplastische anemie zijn waargenomen bij met VALCYTE (en ganciclovir) behandelde patiënten. De
behandeling dient niet gestart te worden als het absolute neutrofielenaantal minder is dan 500 cellen/l
of als het aantal bloedplaatjes minder is dan 25000/l of als het hemoglobinegehalte minder is dan 8
g/dl (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.8).
Valcyte dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met een reeds bestaande hematologische
cytopenie of aan een geneesmiddel gerelateerde hematologische cytopenie in de anamnese en bij
patiënten die behandeld worden met radiotherapie.
Het wordt aanbevolen het complete bloedbeeld en het aantal bloedplaatjes te controleren tijdens de
behandeling. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie kan een frequentere controle van het bloed
gerechtvaardigd zijn. Het wordt aanbevolen om bij patiënten die ernstige leukopenie, neutropenie,
anemie en/of trombocytopenie ontwikkelen, behandeling met hematopoëtische groeifactoren en/of
onderbreking van de behandeling te overwegen (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.8).
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie is een doseringsaanpassing, gebaseerd op de
creatinineklaring, vereist (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2).
Bij patiënten die tegelijkertijd imipenem-cilastatine en ganciclovir gebruiken, zijn convulsies gemeld.
Valcyte dient niet tegelijkertijd met imipenem-cilastatine te worden gebruikt tenzij de potentiële
voordelen opwegen tegen de potentiële risico's (zie rubriek 4.5).
3
Patiënten die behandeld worden met VALCYTE en (a)
didanosine, (b) geneesmiddelen waarvan
bekend is dat ze myelosuppressief zijn (bijv.
zidovudine) of (c) middelen die de nierfunctie
beïnvloeden, dienen nauwgezet gecontroleerd te worden op tekenen van additieve toxiciteit (zie
rubriek 4.5).
Aan de gecontroleerde klinische studie waarbij valganciclovir werd gebruikt voor de profylactische
behandeling van CMV-aandoeningen na transplantaties, zoals beschreven in rubriek 5.1, namen geen
patiënten deel die een long- of intestinale transplantatie hadden ondergaan. Derhalve is de ervaring bij
deze transplantatiepatiënten beperkt.
Informatie voor patiënten die een
natrium-gecontroleerd dieet volgen: dit product bevat een totaal van
0,188 mg natrium per ml.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Geneesmiddeleninteracties met valganciclovir
In vivo geneesmiddelinteractiestudies zijn met Valcyte niet uitgevoerd. Omdat valganciclovir extensief
en snel wordt omgezet in ganciclovir, kunnen bij valganciclovir geneesmiddelinteracties worden
verwacht, die zijn gerelateerd aan ganciclovir.
Geneesmiddeleninteracties met ganciclovir
Imipenem-cilastatine
Bij patiënten die tegelijkertijd imipenem-cilastatine en ganciclovir gebruikten, zijn convulsies gemeld.
Deze geneesmiddelen dienen niet tegelijkertijd te worden gebruikt tenzij de potentiële voordelen
opwegen tegen de potentiële risico's (zie rubriek 4.4).
Probenecide
Gelijktijdig gebruik van probenecide en oraal ganciclovir resulteerde in een statistisch significante
vermindering van de renale ganciclovirklaring (20 %) hetgeen leidde tot een statistisch significant
toegenomen blootstelling (40 %). Deze veranderingen waren in overeenstemming met een
interactiemechanisme waarbij competitie op het vlak van de renale tubulaire uitscheiding optreedt.
Daarom dienen patiënten die probenicide en VALCYTE gebruiken nauwgezet gecontroleerd te
worden op ganciclovirtoxiciteit.
Zidovudine
Bij gelijktijdig gebruik van zidovudine en oraal ganciclovir was er een kleine (17 %), maar statistisch
significante toename van de AUC van zidovudine. Er was ook een trend naar lagere
ganciclovirconcentraties bij gelijktijdige gebruik met zidovudine, ofschoon dit niet statistisch
significant was. Omdat echter zowel zidovudine als ganciclovir de potentie hebben om neutropenie en
anemie te veroorzaken, kunnen sommige patiënten wellicht niet de volledige dosering van deze
geneesmiddelen verdragen als ze tegelijk worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
Didanosine
Er werd vastgesteld dat de plasmaconcentraties van didanosine consistent verhoogd waren wanneer
het tegelijkertijd met ganciclovir (zowel intraveneus als oraal) werd gebruikt. Bij orale doses
ganciclovir van 3 en 6 g/dag werd een toename van de AUC van didanosine waargenomen variërend
van 84 tot 124 %. Bij intraveneuze doses ganciclovir van 5 en 10 mg/kg/dag werd eveneens een
toename van de AUC van didanosine waargenomen variërend van 38 tot 67 %. Er was geen klinisch
significant effect op de ganciclovirconcentratie. Patiënten dienen nauwgezet gecontroleerd te worden
op didanosinetoxiciteit (zie rubriek 4.4).
Mycofenolaatmofetil
Op grond van enerzijds de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de
aanbevolen orale doses
mycofenolaatmofetil (MMF) en i.v. ganciclovir en anderzijds van de bekende
effecten van een verminderde nierfunctie op de farmacokinetiek van ganciclovir en MMF, kan worden
verwacht dat gelijktijdig gebruik van deze middelen (die potentieel competitief zijn voor renale
4
tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van het
fenolglucuronide van mycofenolzuur (MPAG) en ganciclovir. Een substantiële verandering van de
farmacokinetiek van mycofenolzuur (MPA) wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van MMF
is niet vereist.
Bij patiënten met verminderde nierfunctie, die MMF en ganciclovir gelijktijdig gebruiken, dienen de
aanbevelingen voor de dosering van ganciclovir aangehouden te worden en de patiënten dienen
nauwgezet te worden gevolgd. Omdat zowel MMF als ganciclovir neutropenie en leukopenie kunnen
veroorzaken, dienen de patiënten gecontroleerd te worden op additieve toxiciteit.
Zalcitabine
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische veranderingen waargenomen na gelijktijdig
gebruik van ganciclovir en zalcitabine. Zowel valganciclovir als zalcitabine veroorzaken mogelijk
perifere neuropathie en patiënten dienen op dergelijke bijwerkingen gecontroleerd te worden.
Stavudine
Er werden geen klinisch significante interacties waargenomen bij gelijktijdig gebruik van stavudine en
oraal ganciclovir.
Trimethoprim
Er werd geen klinisch significante farmacokinetische interactie waargenomen bij gelijktijdig gebruik
van
trimethoprim en oraal ganciclovir. Verhoogde toxiciteit is echter mogelijk omdat van beide
geneesmiddelen bekend is dat ze myelosuppressief zijn en daarom dienen deze geneesmiddelen
uitsluitend in combinatie gebruikt te worden als de mogelijke voordelen opwegen tegen de risico's.
Andere antiretrovirale middelen
Bij klinisch relevante concentraties is het onwaarschijnlijk dat valganciclovir een synergetisch of
antagonistisch effect heeft op de remming van het human immunodeficiency virus (HIV) bij
aanwezigheid van ganciclovir. Hetzelfde geldt voor het efffect van valganciclovir op de remming van
CMV in het geval er een verscheidenheid aan antiretrovirale middelen aanwezig is. Metabole
interacties met bijvoorbeeld proteaseremmers en non-nucleoside reverse transcriptaseremmers
(NNRTI's) zijn onwaarschijnlijk, omdat P450 niet is betrokken bij het metabolisme van valganciclovir
of ganciclovir.
Andere potentiële geneesmiddeleninteracties
Toxiciteit kan verhoogd zijn wanneer valganciclovir wordt gebruikt samen met of onmiddellijk voor
of na andere geneesmiddelen die de replicatie remmen van snel delende celpopulaties zoals in
beenmerg, testes en kiemlagen van de huid en de gastro-intestinale mucosa. Voorbeelden van dit type
geneesmiddelen zijn:
dapson, pentamidine,
flucytosine, vincristine, vinblastine,
doxorubicine,
amfotericine B, trimethoprim/sulfa combinaties, nucleoside analoga en
hydroxycarbamide.
Omdat ganciclovir via de nier wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.2) kan de toxiciteit ook toenemen
tijdens gelijktijdig gebruik van valganciclovir en geneesmiddelen die de renale klaring van ganciclovir
kunnen verlagen, met als gevolg een verhoogde blootstelling aan ganciclovir. De renale klaring van
ganciclovir kan door twee mechanismen worden geremd: (a) nefrotoxiciteit, veroorzaakt door
geneesmiddelen als cidofovir en foscarnet en (b) door competitieve remming van de actieve tubulaire
secretie in de nier, door bijv. andere nucleoside analoga.
Daarom dienen al deze geneesmiddelen alleen in overweging te worden genomen voor gecombineerd
gebruik met ganciclovir als de potentiële voordelen opwegen tegen de potentiële risico's (zie rubriek
4.4).
4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er
zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van VALCYTE bij zwangere vrouwen. De actieve
metaboliet, ganciclovir, passeert gemakkelijk de humane placenta. Op grond van het farmacologisch
mechanisme en de waargenomen reproductietoxiciteit in dierstudies met ganciclovir (zie rubriek 5.3)
bestaat er een theoretisch risico op teratogenese bij mensen.
5
VALCYTE dient tijdens de zwangerschap niet gebruikt te worden tenzij het therapeutisch voordeel
voor de moeder opweegt tegen het potentiële risico op teratogene schade voor het kind.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet aangeraden worden tijdens de behandeling effectieve
contraceptie toe te passen. Mannelijke patiënten moet geadviseerd worden een condoom te gebruiken
tijdens de behandeling met VALCYTE en tot gedurende tenminste 90 dagen na de behandeling met
VALCYTE, tenzij het zeker is dat de vrouwelijke partner niet de kans loopt zwanger te worden (zie
rubriek 5.3).
Het is niet bekend of ganciclovir in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar de mogelijkheid dat
ganciclovir wordt uitgescheiden in de moedermelk en ernstige bijwerkingen bij de zuigeling
veroorzaakt, kan niet buiten beschouwing worden gelaten. Daarom moet de borstvoeding worden
gestopt (zie rubriek 4.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
Convulsies, sedatie, duizeligheid, ataxie en/of verwardheid zijn gemeld tijdens het gebruik van
VALCYTE en/of ganciclovir. Als deze verschijnselen optreden, kunnen die invloed hebben op de
rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Valganciclovir is een prodrug van ganciclovir en het wordt na orale toediening snel en extensief
gemetaboliseerd tot ganciclovir. Bijwerkingen, waarvan bekend is dat ze samenhangen met het
gebruik van ganciclovir, kunnen naar verwachting ook optreden bij valganciclovir. Alle bijwerkingen
die werden waargenomen in de klinische studies met valganciclovir, zijn voorheen ook waargenomen
bij ganciclovir. De meest gemelde bijwerkingen na gebruik van valganciclovir bij volwassenen zijn
neutropenie, anemie en diarree.
Valganciclovir wordt in verband gebracht met een hoger risico op diarree vergeleken met intraveneus
toegediend ganciclovir. Tevens geeft valganciclovir een grotere kans op neutropenie en leukopenie
dan oraal ingenomen ganciclovir.
Bij patiënten met CMV-retinitis die behandeld worden met valganciclovir, wordt ernstige neutropenie
(< 500 ANC/l) vaker gezien dan bij patiënten die een solide orgaantransplantatie hebben ondergaan
en die valganciclovir krijgen.
De frequentie van in klinische studies gemelde bijwerkingen met ofwel valganciclovir, oraal
ganciclovir, of intraveneus ganciclovir, worden in onderstaande tabel weergegeven. De bijwerkingen
in de tabel werden gemeld in klinische studies bij AIDS-patiënten die een inductie- of
onderhoudstherapie voor CMV-retinitis kregen of bij lever-, nier- of harttransplantatiepatiënten die
profylactisch werden behandeld voor CMV-infectie. De term (ernstige) in de tabel duidt erop dat de
betreffende bijwerking met die specifieke frequentie zowel als licht/matig qua intensiteit en als
ernstig/levensbedreigend qua intensiteit is gemeld.
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeemklassen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
( 1/10)
( 1/100, < 1/10)
( 1/1000,
( 1/10,000,
< 1/100)
< 1/1000)
Onderzoeken
verhoogd
bloedcreatinine
gewichtsverlies
Hartaandoeningen
aritmie
Bloed- en
(ernstige)
(ernstige) pancytopenie, beenmerg-
aplastische
6
Systeemklassen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
( 1/10)
( 1/100, < 1/10)
( 1/1000,
( 1/10,000,
< 1/100)
< 1/1000)
lymfestelselaan-
neutropenie,
(ernstige) leukopenie,
depressie anemie
doeningen
anemie
(ernstige) anemie,
(ernstige)
trombocytopenie
Zenuwstelsel-
convulsies,
perifere
tremor
aandoeningen
neuropathie,
slapeloosheid,
hypesthesie, paresthesie,
duizeligheid, dysgeusie
(smaakstoornis),
hoofdpijn
Oogaandoeningen
loslaten van het netvlies,
visusstoornis,
maculair oedeem, oogpijn, conjunctivitis
vlekjes voor de ogen
Evenwichts-
oorpijn
doofheid
orgaan- en
ooraandoeninge
n Ademhalings-
dyspnoe hoesten
stelsel-, borstkas-
en mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsela
diarree misselijkheid,
braken,
pancreatitis,
andoeningen
buikpijn, pijn in de
opgezette buik,
bovenbuik, constipatie,
mondulceraties
dysfagie, dyspepsie,
flatulentie
Nier- en
verminderde
nierfunctie,
nierfalen,
urinewegaandoeni
verminderde
hematurie
ngen
creatinineklaring
Huid- en
dermatitis,
nachtelijk
alopecia,
onderhuidaandoen
zweten, pruritus
urticaria, droge
ingen
huid
Skeletspierstelsel-
rugpijn, myalgie, artralgie,
en bindweefsel-
spierkrampen
aandoeningen
Voedings- en
anorexie,
verminderde
stofwisselingsstoo
eetlust
rnissen
Infecties en
sepsis
(bacteriëmie,
parasitaire
viremie), cellulitis,
aandoeningen
urineweginfectie, orale
candidiasis
Bloedvataandoeni
hypotensie
ngen
Algemene
vermoeidheid,
koorts,
aandoeningen en
rillingen, pijn, pijn op de
toedieningsplaatsst
borst, malaise, astenie
oornissen
Immuunsysteemaa
anafylactische
ndoeningen
reactie
Lever- en
(ernstig)
abnormale
verhoogd
galaandoeningen
leverfunctie, verhoogd
alanine-
alkalische fosfatase in het
aminotransferase
7
Systeemklassen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
( 1/10)
( 1/100, < 1/10)
( 1/1000,
( 1/10,000,
< 1/100)
< 1/1000)
bloed, verhoogd
aspartaataminotransferase
Voortplantingsstel
onvruchtbaar-
sel- en
heid bij de man
borstaandoeningen
Psychische
depressie,
angst,
psychotische
stoornissen
verwardheid, abnormaal
aandoening,
denken
hallucinatie,
agitatie
Ernstige trombocytopenie kan worden geassocieerd met een mogelijk levensbedreigende bloeding.
4.9 Overdosering Ervaring met overdosering met valganciclovir
Eén volwassen patiënt kreeg een fatale beenmergdepressie (medullaire aplasie) na gedurende
verscheidene dagen een dosis te hebben gebruikt die tenminste tienmaal hoger was dan aanbevolen
voor de verminderde nierfunctie (verminderde creatinineklaring) bij deze patiënt.
Naar verwachting kan een overdosis valganciclovir ook leiden tot een toegenomen niertoxiciteit (zie
rubriek 4.2 en rubriek 4.4).
Hemodialyse en hydratie kunnen van waarde zijn bij het verlagen van de bloedspiegels bij patiënten
die overgedoseerd zijn met valganciclovir (zie rubriek 5.2).
Ervaring met overdosering bij intraveneus ganciclovir
Overdosering met intraveneus ganciclovir is gemeld in klinische studies en tijdens de periode sinds het
in de handel brengen. Bij sommige gevallen werden geen bijwerkingen gemeld. Bij de meeste
patiënten traden een of meer van de volgende bijwerkingen op:
·
Hematologische toxiciteit: pancytopenie, beenmergdepressie, medullaire aplasie, leukopenie,
neutropenie, granulocytopenie
·
Levertoxiciteit: hepatitis, leverfunctiestoornis
·
Niertoxicieit: bij een patiënt met een reeds bestaande nierbeschadiging trad verergering van de
hematurie op, acuut nierfalen, verhoogd creatinine
·
Gastro-intestinale toxiciteit: buikpijn, diarree, braken
·
Neurotoxiciteit: gegeneraliseerde tremor, convulsies.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: nucleosiden en nucleosiden exclusief reverse transcriptase remmers,
ATC code: J05A B14.
Werkingsmechanisme:
Valganciclovir is een L-valylester (prodrug) van ganciclovir. Na orale toediening wordt valganciclovir
door esterasen in de darm en lever snel en extensief gemetaboliseerd tot ganciclovir.
Ganciclovir is een synthetisch analoog van 2' - deoxyguanosine en remt de replicatie van herpes
virussen
in vitro en
in vivo. Gevoelige humane virussen omvatten cytomegalovirus (HCMV), herpes
simplex virus-1 en -2 (HSV-1 en HSV-2), humaan herpes virus-6, -7 en -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8),
Epstein-Barr virus (EBV), varicella-zoster virus (VZV) en hepatitis B virus (HBV).
8
In CMV-geïnfecteerde cellen wordt ganciclovir allereerst gefosforyleerd tot ganciclovirmonofosfaat
door het virale proteïnekinase, pUL97. Verdere fosforylering door cellulaire kinasen resulteert in
ganciclovirtrifosfaat dat dan langzaam intracellulair wordt gemetaboliseerd. Het is aangetoond dat het
trifosfaatmetabolisme plaatsvindt in HSV- en HCMV- geïnfecteerde cellen met halfwaardetijden van
respectievelijk 18 uur en tussen 6 en 24 uur na de verwijdering van het extracellulair ganciclovir.
Omdat de fosforylering in grote mate afhankelijk is van het virale kinase, vindt de fosforylering van
ganciclovir preferentieel in virus-geïnfecteerde cellen plaats.
De virustatische activiteit van ganciclovir is het resultaat van de remming van de virale DNA-synthese
door: (a) competitieve remming van de incorporatie van deoxyguanosinetrifosfaat in DNA door viraal
DNA-polymerase en (b) beëindiging of sterke beperking van de verdere virale DNA-elongatie door de
incorporatie van ganciclovirtrifosfaat in viraal DNA.
Antivirale activiteit
De
in vitro antivirale activiteit, gemeten als IC50 van ganciclovir tegen CMV, ligt tussen 0,08 M
(0,02 g/ml) en 14 M (3,5 g/ml).
Het klinische antivirale effect van VALCYTE is aangetoond bij de behandeling van AIDS-patiënten
bij wie CMV-retinitis voor het eerst werd gediagnostiseerd. Na 4 weken VALCYTE behandeling was
de CMV-uitscheiding in de urine aanwezig bij 7 % van de patiënten (4/55) terwijl dit bij het begin van
de studie bij 46 % (32/69) van de patiënten het geval was.
Klinische werkzaamheid
Behandeling van CMV-retinitis:
Patiënten bij wie de diagnose CMV-retinitis voor het eerst werd gesteld, werden gerandomiseerd naar
VALCYTE
900 mg (tweemaal daags) of intraveneus ganciclovir 5 mg/kg (tweemaal daags) voor een
inductiebehandeling in één vergelijkende studie. De proportie patiënten met fotografische progressie
van CMV-retinitis na 4 weken was vergelijkbaar in beide behandelingsgroepen, bij 7/70 en 7/71 van
de patiënten trad progressie op in respectievelijk de i.v. ganciclovirarm en de valganciclovirarm.
Na de inductiebehandeling kregen alle patiënten in deze studie een onderhoudsbehandeling met
VALCYTE
in een dosering van 900 mg per dag. De gemiddelde tijd (mediane tijd) van de
randomisatie tot progressie van de CMV-retinitis bedroeg in de groep die een inductie- en
onderhoudbehandeling met VALCYTE
kreeg, 226 (160) dagen en in de groep, die een inductie
behandeling met intraveneus ganciclovir kreeg en een onderhoudsbehandeling met VALCYTE, 219
(125) dagen.
Preventie van CMV-aandoening bij transplantatie:
Een dubbelblinde, dubbel dummy klinische studie met een werkzame vergelijkende stof is uitgevoerd
bij hart-, lever- en niertransplantatiepatiënten (long- en gastro-intestinale transplantatiepatiënten
maakten geen deel uit van de studie) met een hoog risico op een CMV-aandoening (D+/R-). Deze
patiënten kregen ofwel VALCYTE
(900 mg eenmaal daags) ofwel oraal ganciclovir (1000 mg
driemaal daags) te beginnen binnen 10 dagen na de transplantatie en tot 100 dagen na de
transplantatie. De incidentie van CMV-aandoening (CMV-syndroom + weefsel invasieve ziekte) in de
VALCYTE
arm (n=239) was 12,1 % gedurende de eerste 6 maanden na transplantatie; in de orale
ganciclovir arm (n=125) was deze 15,2 %. De grote meerderheid van de gevallen trad op na
beëindiging van de profylaxe (dag 100 na transplantatie) waarbij de gevallen in de valganciclovir arm
gemiddeld later optraden dan die in de orale ganciclovir arm. De incidentie van acute afstoting was in
de eerste 6 maanden 29,7 % bij de valganciclovirpatiënten en bij de orale ganciclovir arm 36,0 %; de
incidentie van transplantaatverlies was gelijk, 0,8 % in beide armen.
Virusresistentie
Na chronische toediening van valganciclovir kunnen resistente virussen tegen ganciclovir ontstaan
door selectie van mutaties in het virale kinasegen (UL97), dat verantwoordelijk is voor de
monofosforylering van ganciclovir en/of in het virale polymerasegen (UL54). Virussen met mutaties
9
in het UL97-gen zijn alleen resistent tegen ganciclovir, terwijl virussen met mutaties in het UL54-gen
resistent zijn tegen ganciclovir maar kruisresistentie kunnen vertonen tegen andere antivirale middelen
die ook de virale polymerase tot doel hebben.
Behandeling van CMV-retinitis:
Een genotypische analyse van CMV, aanwezig in polymorfonucleaire leucocyten (PMNL) isolaten,
afkomstig van 148 patiënten met CMV-retinitis, betrokken bij één klinische studie, heeft aangetoond
dat 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % en 15,3 % UL97-mutaties bevatten na respectievelijk 3, 6, 12 en 18 maanden
behandeling met valganciclovir.
Preventie van CMV-aandoening bij transplantatie:
Resistentie werd onderzocht door genotypische analyse van CMV in PMNL-monsters die genomen
werden
1) op Dag 100 (het einde van profylaxestudie) en
2) tot 6 maanden na transplantatie bij van
CMV verdachte gevallen. Van de 245 patiënten in de valganciclovirgroep waren 198 Dag 100
monsters beschikbaar om te worden getest en er werden geen mutaties waargenomen die resistent
waren voor ganciclovir. Bij de 103 geteste monsters in de vergelijkende orale ganciclovir arm werden
daarentegen 2 voor ganciclovir resistente mutaties (1,9%) aangetroffen.
Bij de 245 patiënten in de valganciclovirgroep werden monsters van 50 patiënten, verdacht van CMV-
aandoening, getest en er werden geen resistente mutaties waargenomen. Bij de 127 patiënten in de
vergelijkende ganciclovir arm werden monsters van 29 patiënten, verdacht van CMV-aandoening,
getest waarbij twee voor ganciclovir resistente mutaties werden aangetroffen hetgeen een resistentie-
incidentie van 6,9 % betekent.
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van valganciclovir zijn geëvalueerd bij HIV- en CMV-
seropositieve patiënten, bij patiënten met AIDS en CMV-retinitis en bij patiënten die een solide
orgaantransplantatie hebben ondergaan.
Absorptie:
Valganciclovir is een prodrug van ganciclovir. Het wordt goed geabsorbeerd in het maagdarmkanaal
en snel en extensief gemetaboliseerd tot ganciclovir in de darmwand en lever. De systemische
blootstelling aan valganciclovir is van korte duur en laag. De absolute biologische beschikbaarheid
van ganciclovir, afkomstig van valganciclovir, is bij benadering 60 % in de hele bestudeerde
patiëntenpopulatie wat leidt tot een blootstelling aan ganciclovir die gelijk is aan die na intraveneuze
toediening van ganciclovir (zie hieronder).
Valganciclovir bij HIV+- en CMV+-patiënten:
Systemische blootstelling van HIV+, CMV+ patiënten na tweemaal daagse toediening gedurende een
week van ganciclovir en valganciclovir:
Valganciclovir (900 m
Parameter Ganciclovir
g. p.o.)
(5 mg/kg, i.v.)
n = 25
n = 18
Ganciclovir Valganciclovir
AUC (0-12 uur)
28,6 ± 9,0
32,8 ± 10,1
0,37 ± 0,22
(g.u/ml)
Cmax (g/ml) 10,4
± 4,9
6,7 ± 2,1
0,18 ± 0,06
Het is aangetoond dat de werkzaamheid van ganciclovir met betrekking tot het toenemen van de tijd-
tot-progressie van CMV-retinitis correleert met de systemische blootstelling (AUC).
Valganciclovir bij patiënten die een solide orgaantransplantatie hebben ondergaan:
Systemische blootstelling aan ganciclovir bij steady state na dagelijkse orale toediening van
ganciclovir en valganciclovir bij patiënten die een solide orgaantransplantatie hebben ondergaan:
10
Valganciclovir (900m
Parameter Ganciclovir
g, eenmaal daags)
(1000 mg driemaal
n = 161
daags)
n = 82
Ganciclovir
AUC (0-24 uur)
28,0 ± 10.9
46,3 ± 15.2
(g.u/ml)
Cmax (g/ml) 1,4
± 0.5
5,3 ± 1.5
Volgens het nierfunctie doseringsalgoritme was de systemische blootstelling aan ganciclovir na orale
toediening van valganciclovir vergelijkbaar bij hart-, nier- en levertransplantatiepatiënten.
Bij de toediening van valganciclovir als een poeder voor drank, werden equivalente systemische
ganciclovir blootstellingen gevonden in vergelijking met toediening als tablet.
Effect van voedsel:
De evenredigheid van de dosis met betrekking tot de AUC van ganciclovir, na toediening van
valganciclovir, bij doses van 450 tot 2625 mg werd alleen aangetoond onder niet nuchtere condities.
Wanneer valganciclovir samen met voedsel werd toegediend in de aanbevolen dosis van 900 mg,
werden hogere waarden gezien in zowel de gemiddelde ganciclovir-AUC (ongeveer 30 %) als de
gemiddelde ganciclovir Cmax -waarden (ongeveer 14 %) dan in nuchtere toestand. Ook neemt de
interindividuele variatie in de blootstelling aan ganciclovir af wanneer VALCYTE met voedsel wordt
ingenomen. In klinische studies is VALCYTE uitsluitend met voedsel toegediend. Daarom wordt
aanbevolen VALCYTE samen met voedsel toe te dienen (zie rubriek 4.2).
Verdeling
Vanwege de snelle omzetting van valganciclovir in ganciclovir is de eiwitbinding van valganciclovir
niet bepaald. De plasma-eiwitbinding van ganciclovir was 1-2 % bij concentraties van 0,5 en 51
g/ml. Het steady state verdelingsvolume (Vd) van ganciclovir na intraveneuze toediening was 0,680 ±
0,161 l/kg (n=114).
Metabolisme
Valganciclovir wordt snel en extensief gemetaboliseerd tot ganciclovir; andere metabolieten zijn niet
gedetecteerd. Geen metaboliet van oraal toegediend radio-actief gemerkt ganciclovir (1000 mg
enkelvoudige dosis) verklaarde meer dan 1 - 2 % van de uit de faeces of urine teruggewonnen radio-
activiteit.
Uitscheiding
Na toediening van VALCYTE wordt het valganciclovir als ganciclovir voornamelijk renaal
uitgescheiden via glomerulaire filtratie en actieve tubulaire uitscheiding. De renale klaring is voor 81,5
% ± 22 % (n=70) verantwoordelijk voor de systemische klaring van ganciclovir. Post-hoc Bayesian
schattingen voor de 'population mean apparent clearance' van ganciclovir bij patiënten met CrCl > 60
ml/min is 14.05 ± 4.13 L/h. De 'mean apparent clearance' van ganciclovir is 8.46 ± 1.67 L/h (CrCl
tussen 40 en 60 mL/min) en 7.00 ± 1.08 L/h (CrCl tussen 25 en 40 ml/min) bij patiënten met
verminderde nierfunctie.
De halfwaardetijd van ganciclovir, afkomstig van valganciclovir, bedraagt 4,1 ± 0,9 uur bij HIV- en
CMV-seropositieve patiënten.
Farmacokinetiek in speciale klinische situaties
Patiënten met een verminderde nierfunctie
Een afnemende nierfunctie leidt tot een verminderde klaring van ganciclovir, afkomstig van
valganciclovir, met een daarmee overeenkomende toename van de terminale halfwaardetijd. Daarom
is dosisaanpassing vereist bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2 en rubriek
4.4).
11
Patiënten behandeld met hemodialyse
Voor hemodialysepatiënten wordt voor VALCYTE poeder voor drank een individuele dosis
aangeraden (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.4).
Patiënten met een verminderde leverfunctie
De veiligheid en de werkzaamheid van VALCYTE zijn niet onderzocht bij patiënten met een
verminderde leverfunctie. Een verminderde leverfunctie zou geen significante invloed hebben op de
farmacokinetiek van ganciclovir omdat het renaal wordt uitgescheiden en er zijn daarom geen
specifieke dosisaanbevelingen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Valganciclovir is een prodrug van ganciclovir en daarom gelden de effecten zoals waargenomen bij
ganciclovir, in gelijke mate voor valganciclovir. De toxiciteit van valganciclovir in preklinische
veiligheidsstudies was dezelfde als die werd gezien bij ganciclovir en werd geïnduceerd bij
ganciclovir blootstellingsniveaus die vergelijkbaar waren met of lager waren dan die bij de humane
inductiedosis.
Deze bevindingen waren gonadotoxiciteit (testiculair celverlies) en nefrotoxiciteit (uremie,
celdegeneratie) die irreversibel waren, myelotoxiciteit (anemie, neutropenie, lymfocytopenie) en
gastro-intestinale toxiciteit (celnecrose in de mucosa) die reversibel was.
Andere studies hebben aangetoond dat ganciclovir mutageen, carcinogeen, teratogeen, embryotoxisch
en aspermatogeen (d.w.z. de mannelijke vruchtbaarheid remt) is en dat het de vrouwelijke fertiliteit
onderdrukt.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen povidon
fumaarzuur
natriumbenzoaat (E211)
natriumsaccharine
mannitol Tutti-fruttismaak:
maltodextrine (maïs)
propyleenglycol
arabische gom (E414) en natuurlijke smaakstoffen voornamelijk bestaande uit banaan, ananas en
perziksmaak
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid Poeder voor drank: 2 jaar.
Oplossing: 49 dagen. Bewaren in de koelkast (2°C 8°C)
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Voor bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
12
6.5 Aard en inhoud van de verpakking De doos bevat een 100 ml amberkleurige fles met een plastic kindveilige schroefdop, een plastic
flesadapter en een plastic zak met twee plastic dispensers voor orale toediening met een maatverdeling
tot 500 mg in gradaties van 25 mg.
Iedere fles bevat 12 g poeder voor drank. Wanneer opgelost, is het volume van de oplossing 100 ml,
met een minimaal bruikbaar volume van 88 ml.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor overig gebruik en het verwijderen Omdat VALCYTE wordt beschouwd als een potentieel teratogeen en carcinogeen bij mensen, moet er
voorzichtig worden omgegaan met het poeder en de oplossing (zie rubriek 4.4). Vermijd inademing en
direct contact van poeder en oplossing met huid en slijmvliezen. Indien dergelijk contact toch
plaatsvindt, was het oppervlak dan grondig met water en zeep. Als het poeder of de oplossing in het
oog komt, spoel dan grondig met water.
Het wordt aanbevolen dat de apotheker VALCYTE poeder voor drank eerst oplost voordat het aan de
patïent meegegeven wordt.
Preparatie van de oplossing
1.
Meet 91 ml water af in een maatcilinder.
2.
Verwijder de kindveilige schroefdop, voeg het water toe aan de fles en sluit vervolgens de fles
met de kindveilige schroefdop. Schud de gesloten fles tot het poeder is opgelost, waarbij een
heldere, kleurloze tot bruine oplossing ontstaat.
3.
Verwijder de kindveilige schroefdop en druk de flesadapter in de flessenhals.
4.
Sluit de fles goed af met de kindveilige schroefdop. Daardoor komt de adapter goed in de
flessenhals vast te zitten en wordt de fles kindveilig afgesloten.
5.
Noteer de houdbaarheidsdatum van de oplossing op het flesetiket (zie rubriek 6.3)
Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Roche Nederland B.V.
Regulatory Affairs
Postbus 44
3440 AA Woerden
The Netherlands
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 34730
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
23 september 2008
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
13
Printen
Doorsturen