Valixa 450 mg filmomhulde tabletten, filmomhulde tabletten
Registratienummer: RVG 27187
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Valixa 450 mg filmomhulde tabletten.
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 496,3 mg
valganciclovirhydrochloride equivalent aan 450 mg
valganciclovir (als
vrije base).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tabletten
Roze, bolle ovale filmomhulde tabletten met de imprint "VGC" aan de ene kant en "450" aan de
andere kant.
4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties
Valixa is geïndiceerd bij de inductie- en onderhoudsbehandeling van cytomegalovirus (CMV)-retinitis
bij patiënten met het "acquired immunodeficiency syndrome" (AIDS).
Valixa is geïndiceerd ter preventie van een CMV-aandoening bij CMV-negatieve patiënten die een
solide orgaantransplantatie hebben ondergaan met een orgaan van een CMV-positieve donor.
4.2. Dosering en wijze van toediening
NB - Het strikt opvolgen van de doseringsadviezen is belangrijk om overdosering te vermijden;
zie rubriek 4.4 en rubriek 4.9.
Valganciclovir wordt na orale toediening snel en extensief gemetaboliseerd tot ganciclovir. Oraal
valganciclovir 900 mg tweemaal daags is therapeutisch equivalent aan tweemaal daags 5 mg/kg
ganciclovir i.v.
Standaarddosering bij volwassenen
Inductiebehandeling bij CMV-retinitis:
Bij patiënten met actieve CMV-retinitis bedraagt de aanbevolen dosering 900 mg valganciclovir (twee
tabletten Valcixa van 450 mg) tweemaal daags gedurende 21 dagen en als het enigszins mogelijk is,
dient Valixa samen met voedsel te worden ingenomen. Een langere inductiebehandeling kan het risico
van beenmergtoxiciteit doen toenemen (zie rubriek 4.4).
Onderhoudsbehandeling bij CMV-retinitis:
Na de inductiebehandeling of bij patiënten met een niet actieve CMV-retinitis bedraagt de aanbevolen
dosering 900 mg valganciclovir (twee tabletten Valixa van 450 mg) eenmaal daags en als het
enigszins mogelijk is, dient Valixa samen met voedsel te worden ingenomen. Bij patiënten bij wie de
retinitis verslechtert, kan de inductiebehandeling herhaald worden; de mogelijkheid van virale
resistentie voor het geneesmiddel dient echter overwogen te worden.
Preventie van CMV-aandoening bij solide orgaantransplantatie:
Bij patiënten die een transplantatie hebben ondergaan, bedraagt de aanbevolen dosering 900 mg (twee
tabletten Valixa van 450 mg) eenmaal daags, te beginnen binnen 10 dagen na de transplantatie en
deze dosering dient tot 100 dagen na de transplantatie voortgezet te worden. Als het enigszins
mogelijk is, dienen de tabletten samen met voedsel te worden ingenomen.
Speciale doseringsadviezen
Patiënten met een verminderde nierwerking:
De serumcreatininespiegel of de creatinineklaring dient nauwgezet gecontroleerd te worden. De
vereiste doseringsaanpassing op geleide van de creatinineklaring wordt in de onderstaande tabel
getoond (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2).
Een geschatte creatinineklaring (ml/min) kan worden gerelateerd aan het serumcreatinine door
volgende formule:
mannen =
(140 - leeftijd [jaren]) x (lichaamsgewicht [kg])
(72) x (0,011 x serumcreatinine [micromol/l])
vrouwen = 0,85 x waarde voor mannen.
Creatinineklaring (ml/min)
Inductiedosering valganciclovir Onderhouds-/preventiedosering
valganciclovir
60
900 mg (2 tabletten) 2 x per dag
900 mg ( 2 tabletten) 1 x per dag
40 59
450 mg (1 tablet) 2 x per dag
450 mg (1 tablet) 1 x per dag
25 39
450 mg (1 tablet) 1 x per dag
450 mg (1 tablet) 1 x om de dag
10 24
450 mg (1 tablet) 1 x om de dag
450 mg (1 tablet) 2 x per week
Hemodialysepatiënten:
Voor hemodialysepatiënten (creatinineklaring < 10 ml/min) kan geen doseringsadvies worden
gegeven. Valixa dient derhalve bij deze patiënten niet gebruikt te worden. (zie rubriek 4.4 en rubriek
5.2).
Patiënten met een verminderde leverwerking:
De veiligheid en de effectiviteit van Valixa tabletten zijn niet onderzocht bij patiënten met een
verminderde leverwerking. (zie Rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten:
Valixa wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen vanwege onvoldoende gegevens over
veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.3).
Bejaarden:
De veiligheid en de effectiviteit zijn bij deze patiëntenpopulatie niet vastgesteld.
Patiënten met ernstige leukopenie, neutropenie, anemie, trombocytopenie en pancytopenie; Zie
rubriek 4.4 alvorens met de behandeling te beginnen.
Als er een aanmerkelijke verslechtering van bloedcelaantallen optreedt tijdens de therapie met Valixa,
dient een behandeling met haematopoietische groeifactoren en/of onderbreking van de toediening
overwogen te worden (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8).
Wijze van toediening
Valixa wordt oraal toegediend en als het maar enigszins mogelijk is, samen met voedsel (zie rubriek
5.2).
De tabletten mogen niet worden gebroken of fijn gemaakt. Omdat is gebleken dat ganciclovir
potentieel teratogeen en carcinogeen is, moet voorzichtigheid betracht worden bij het hanteren van
gebroken tabletten (zie rubriek 4.4). Direct contact van de huid en slijmvliezen met gebroken of
geplette tabletten moet worden vermeden. Als zo'n contact optreedt, grondig wassen met zeep en
water en ogen grondig spoelen met steriel water of schoon water, indien er geen steriel water
beschikbaar is.
4.3. Contra-indicaties Valixa is gecontra-indiceerd bij patiënten met overgevoeligheid voor valganciclovir, ganciclovir of
voor een van de hulpstoffen.
Tengevolge van de overeenkomst in de chemische structuur van Valixa en die van
aciclovir en
valaciclovir is een kruisovergevoeligheid tussen deze geneesmiddelen mogelijk. Daarom is Valixa
gecontra-indiceerd bij patiënten met overgevoeligheid voor
aciclovir en
valaciclovir.
Valixa is gecontra-indiceerd bij borstvoeding, zie rubriek 4.6.
4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Alvorens met de valganciclovirbehandeling te beginnen, dienen de patiënten op de mogelijke risico's
voor de foetus gewezen te worden. Uit dierstudies is gebleken dat ganciclovir mutageen, teratogeen,
aspermatogeen en carcinogeen is en de fertiliteit bij de vrouw onderdrukt. Daarom moet Valixa bij de
mens als potentieel teratogeen en carcinogeen beschouwd worden met de mogelijkheid dat het
geboortedefecten en kanker veroorzaakt (zie rubriek 5.3). Het wordt ook als aannemelijk beschouwd
dat Valixa tijdelijk of permanent de spermatogenese remt. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet
aangeraden worden tijdens de behandeling effectieve contraceptie toe te passen. Mannen moet
aangeraden worden een condoom te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende tenminste 90
dagen daarna, tenzij het zeker is dat de vrouwelijke partner niet de kans loopt zwanger te worden (zie
rubriek 4.6, rubriek 4.8 en rubriek 5.3).
Het gebruik bij kinderen en adolescenten wordt niet aanbevolen omdat de farmacokinetische
kenmerken van Valixa niet zijn vastgesteld bij deze patiëntenpopulaties (zie rubriek 4.2).
Bovendien kan valganciclovir op de lange termijn carcinogenese en reproductietoxiciteit veroorzaken.
Ernstige leukopenie, neutropenie, anemie, trombocytopenie, pancytopenie, beenmergdepressie en
aplastische anemie zijn waargenomen bij met Valixa (en ganciclovir) behandelde patiënten. Als het
absolute neutrofielenaantal minder is dan 500 cellen/L of als het trombocytenaantal minder is dan
25000/L of als het hemoglobinepeil minder is dan 8 g/dL, dient de therapie niet te worden ingesteld
(zie rubriek 4.2 en rubriek 4.8).
Valixa dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met een reeds bestaande hematologische
cytopenie of met een geneesmiddel gerelateerde hematologische cytopenie in de anamnese en bij
patiënten die behandeld worden met radiotherapie.
Het wordt aanbevolen het complete bloedbeeld en trombocytenaantal te controleren tijdens de
therapie. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie kan een frequentere controle van het bloed
gerechtvaardigd zijn. Het wordt aanbevolen om bij patiënten die een ernstige leukopenie, neutropenie,
anemie en/of trombocytopenie ontwikkelen, behandeling met haematopoietische groeifactoren en/of
onderbreking van de toediening te overwegen (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.8).
De biologische beschikbaarheid van ganciclovir, na een enkelvoudige dosis van 900 mg
valganciclovir, is ongeveer 60% terwijl deze ongeveer 6 % bedraagt na toediening van 1000 mg oraal
ganciclovir (in de vorm van capsules). Overmatige blootstelling aan ganciclovir kan gepaard gaan met
levensbedreigende bijwerkingen. Daarom dienen de doseringsaanbevelingen nauwgezet gevolgd te
worden wanneer de therapie wordt ingesteld, wanneer wordt overgegaan van inductiebehandeling
naar onderhoudsbehandeling en wanneer patiënten worden overgezet van oraal ganciclovir naar
valganciclovir. Ganciclovircapsules kunnen niet op basis van één op één capsule vervangen worden
door Valixa. Patiënten die overgaan van ganciclovircapsules naar Valixa, moeten gewezen worden op
het risico van overdosering als zij meer dan het voorgeschreven aantal Valixa tabletten innemen (zie
rubriek 4.2 en rubriek 4.9).
Bij patiënten met een verminderde nierwerking is een doseringsaanpassing, gebaseerd op de
creatinineklaring, vereist (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2).
Valixa mag niet gebruikt worden bij hemodialysepatiënten (zie rubriek 4.2 en rubriek 5.2).
Bij patiënten aan wie tegelijkertijd imipenem-cilastatine en ganciclovir worden toegediend, zijn
convulsies gemeld. Valixa dient niet tegelijkertijd met imipenem-cilastatine te worden toegediend
tenzij de potentiële voordelen opwegen tegen de potentiële risico's (zie rubriek 4.5).
Patiënten die behandeld worden met Valixa en (a)
didanosine, (b) geneesmiddelen waarvan bekend is
dat ze myelosuppressief zijn bv.
zidovudine of (c) substanties die de nierwerking beïnvloeden, dienen
nauwgezet gecontroleerd te worden op tekenen van additieve toxiciteit (zie rubriek 4.5).
De gecontroleerde klinische studie ( zie rubriek 5.1) waarbij valganciclovir werd aangewend voor de
profylactische behandeling van CMV-aandoeningen bij transplantaties, had geen betrekking op
patiënten die een long- of intestinale transplantatie hadden ondergaan. Derhalve is de ervaring bij deze
patiënten beperkt.
4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Geneesmiddeleninteracties met valganciclovir
In vivo geneesmiddelinteractiestudies zijn met Valixa niet uitgevoerd. Omdat valganciclovir extensief
en snel wordt omgezet in ganciclovir, kunnen geneesmiddelinteracties gerelateerd aan ganciclovir, bij
valganciclovir worden verwacht.
Effecten van andere geneesmiddelen op ganciclovir
Imipenem-cilastatine
Bij patiënten aan wie tegelijkertijd imipenem-cilastatine en ganciclovir worden toegediend, zijn
convulsies gemeld. Deze geneesmiddelen dienen niet tegelijkertijd te worden toegediend tenzij de
potentiële voordelen opwegen tegen de potentiële risico's (zie rubriek 4.4).
Probenecide
Co-medicatie van probenecide en oraal ganciclovir resulteerde in een statistisch significante
vermindering van de renale ganciclovirklaring (20 %) hetgeen leidde tot een statistisch significant
toegenomen blootstelling (40 %). Deze veranderingen waren in overeenstemming met een
interactiemechanisme waarbij competitie op het vlak van de renale tubulaire uitscheiding optreedt.
Daarom dienen patiënten, die probenicide en Valixa gebruiken, nauwgezet gecontroleerd te worden
op ganciclovirtoxiciteit.
Effecten van ganciclovir op andere geneesmiddelen
Zidovudine
Bij co-medicatie van zidovudine en oraal ganciclovir was er een kleine (17 %) maar statistisch
significante toename van de AUC van zidovudine. Er was ook een trend naar lagere
ganciclovirconcentraties bij gelijktijdige toediening met zidovudine ofschoon dit niet statistisch
significant was. Omdat echter zowel zidovudine als Valixa potentieel neutropenie en anemie kunnen
veroorzaken, kunnen sommige patiënten wellicht niet de volledige dosering van deze co-medicatie
verdragen (zie rubriek 4.4).
Didanosine
Er werd vastgesteld dat de plasmaconcentraties van didanosine consistent verhoogd waren wanneer
het tegelijkertijd met ganciclovir (zowel intraveneus als oraal) werd toegediend. Bij orale doses
ganciclovir van 3 en 6 g/dag werd een toename van de AUC van didanosine waargenomen, variërend
van 84 tot 124 % en op gelijke wijze werd bij intraveneuze doses van 5 en 10 mg/kg/dag een toename
van de AUC van didanosine waargenomen, variërend van 38 tot 67 %. Er was geen klinisch
significant effect op de ganciclovirconcentratie.
Patiënten dienen nauwgezet gecontroleerd te worden op didanosinetoxiciteit (zie rubriek 4.4).
Mycofenolaat-mofetil
Op grond van enerzijds de resultaten uit een onderzoek met een enkelvoudige toediening van de
aanbevolen doses oraal mycofenolaat-mofetil (MMF) en i.v. ganciclovir en anderzijds van de bekende
effecten van een verminderde nierwerking op de farmacokinetiek van ganciclovir en MMF, kan
worden verwacht dat de gecombineerde toediening van deze middelen (die potentieel competitief zijn
voor renale tubulaire uitscheidingsmechanismen) zal leiden tot een toename van de concentratie van
het fenolglucuronide van mycofenolzuur (MPAG) en ganciclovir. Een wezenlijke verandering van de
farmacokinetiek van mycofenolzuur (MPA) wordt niet verwacht en aanpassing van de dosis van
MMF is niet vereist.
Bij patiënten met verminderde nierwerking, aan wie MMF en ganciclovir samen worden toegediend,
dienen de aanbevelingen voor de dosis van ganciclovir in acht te worden genomen en de patiënten
dienen nauwkeurig te worden gevolgd. Omdat zowel MMF als ganciclovir neutropenie en leukopenie
kunnen veroorzaken, dienen de patiënten gecontroleerd te worden op additieve toxiciteit.
Zalcitabine
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische veranderingen waargenomen na gelijktijdige
toediening van ganciclovir en zalcitabine. Zowel valganciclovir als zalcitabine veroorzaken mogelijk
perifere neuropathie en patiënten dienen op dergelijke gebeurtenissen gecontroleerd te worden.
Stavudine
Er werden geen klinisch significante interacties waargenomen bij co-medicatie van stavudine en oraal
ganciclovir.
Trimethoprim
Er werd geen klinisch significante farmacokinetische interactie waargenomen bij gelijktijdige
toediening van
trimethoprim en oraal ganciclovir. Verhoogde toxiciteit is echter mogelijk omdat van
beide geneesmiddelen bekend is dat ze myelosuppressief zijn en daarom dienen deze geneesmiddelen
uitsluitend in combinatie gebruikt te worden als de mogelijke voordelen opwegen tegen de risico's.
Andere antiretrovirale middelen
Bij klinisch relevante concentraties is het onwaarschijnlijk dat er een synergistisch of antagonistisch
effect is op de remming van HIV bij aanwezigheid van ganciclovir of van CMV bij aanwezigheid van
een verscheidenheid antiretrovirale middelen. Metabole interacties met bijvoorbeeld proteaseremmers
en non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's), zijn onwaarschijnlijk omdat P450 niet is
betrokken bij het metabolisme van valganciclovir of ganciclovir.
Andere potentiële geneesmidddeleninteracties
Toxiciteit kan verhoogd zijn wanneer valganciclovir wordt toegediend samen met of onmiddellijk
voor of na andere geneesmiddelen die de replicatie remmen van snel delende celpopulaties zoals in
beenmerg, testes en kiemlagen van de huid en de gastro-intestinale mucosa. Voorbeelden van dit type
geneesmiddelen zijn:
dapson, pentamidine,
flucytosine, vincristine, vinblastine,
doxorubicine,
amfotericine B, trimethoprim/sulfa combinaties, nucleoside analoga en
hydroxycarbamide.
Omdat ganciclovir via de nier wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.2) kan de toxiciteit ook verhoogd
zijn tijdens de co-medicatie van valganciclovir en geneesmiddelen die de renale klaring van
ganciclovir zouden kunnen verlagen met als gevolg een verhoogde blootstelling aan ganciclovir. De
renale klaring van ganciclovir kan door twee mechanismen worden geremd: (a) nefrotoxiciteit,
veroorzaakt door geneesmiddelen als cidofovir en foscarnet en (b) door competitieve remming van de
actieve tubulaire secretie in de nier door bv. andere nucleoside analoga.
Daarom dienen al deze geneesmiddelen alleen in overweging te worden genomen voor gecombineerd
gebruik met ganciclovir als de potentiële voordelen opwegen tegen de potentiële risico's (zie rubriek
4.4).
4.6. Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen gegevens over het gebruik van Valixa bij zwangere vrouwen. De actieve metaboliet,
ganciclovir, passeert gemakkelijk de humane placenta. Op grond van het farmacologisch mechanisme
en de waargenomen reproductietoxiciteit in dierstudies met ganciclovir (zie rubriek 5.3) bestaat er een
theoretisch risico van teratogenese bij mensen.
Valixa dient tijdens de zwangerschap niet gebruikt te worden tenzij het therapeutisch voordeel voor
de moeder opweegt tegen het potentiële risico van teratogene schade voor het kind.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet aangeraden worden tijdens de behandeling effectieve
contraceptie toe te passen. Mannelijke patiënten moet geadviseerd worden een condoom te gebruiken
tijdens de therapie met Valixa en gedurende tenminste 90 dagen na de Valixatherapie tenzij het zeker
is dat de vrouwelijke partner niet de kans loopt zwanger te worden (zie rubriek 5.3).
Het is niet bekend of ganciclovir in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar de mogelijkheid dat
ganciclovir wordt uitgescheiden in de moedermelk en ernstige bijwerkingen bij de zuigeling
veroorzaakt, kan niet buiten beschouwing worden gelaten. Daarom moet de borstvoeding worden
gestopt.
4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen studies uitgevoerd om het effect op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te
bedienen te beoordelen.
Convulsies, sedatie, duizeligheid, ataxie en/of verwardheid zijn gemeld tijdens het gebruik van Valixa
en/of ganciclovir. Als deze verschijnselen optreden, kunnen die een nadelige invloed uitoefenen
wanneer taken worden uitgevoerd die waakzaamheid vereisen, inclusief het besturen van voertuigen
en het bedienen van machines.
4.8. Bijwerkingen
Valganciclovir is een prodrug van ganciclovir en het wordt na orale toediening snel en extensief
gemetaboliseerd tot ganciclovir. Bijwerkingen, waarvan bekend is dat ze samenhangen met het
gebruik van ganciclovir, kunnen naar verwachting ook optreden bij valganciclovir. Alle bijwerkingen
die werden waargenomen in de klinische studies met valganciclovir, zijn voorheen ook waargenomen
bij ganciclovir.
De meest vermelde bijwerkingen na toediening van valganciclovir zijn neutropenie, anemie en
diarree.
Vergeleken met i.v. ganciclovir gaan de orale formuleringen, valganciclovir en ganciclovir, gepaard
met een grotere kans op diarree. Bovendien gaat vergeleken met oraal ganciclovir, valganciclovir
gepaard met een groter risico van neutropenie en leukopenie.
Bij patiënten met CMV-retinitis die behandeld worden met valganciclovir, wordt ernstige neutropenie
(< 500 ANC/l) vaker gezien dan bij patiënten die een solide orgaantransplantatie hebben ondergaan
en die valganciclovir of oraal ganciclovir krijgen.
De frequentie van in de klinische studies gemelde bijwerkingen worden in onderstaande tabel
weergegeven. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (1/10), vaak (1/100 <1/10), soms
(1/1.000 < 1/100), zelden (1/10.000 <1/1.000) en zeer zelden (<1/10.000). Deze studies hadden
betrekking op valganciclovir, oraal ganciclovir of intraveneus ganciclovir en de bijwerkingen werden
gemeld bij AIDS-patiënten die een inductie- of onderhoudstherapie bij CMV-retinitis kregen of bij
lever-, nier- of harttransplantatiepatiënten die profylactisch werden behandeld voor CMV-infectie. Uit
de klinische studies kwamen geen bijwerkingen met de frequenties zelden en zeer zelden naar voren.
De term "ernstig" tussen haakjes in de tabel duidt erop dat de betreffende bijwerking met die
specifieke frequentie als licht/matig qua intensiteit en als ernstig/levensbedreigend qua intensiteit is
gemeld.
Systeem Zeer
vaak Vaak
Soms
(1/10)
(1/100 <
1/10)
(1/1000 <
1/100)
Infecties en parasitaire
orale candidiasis, sepsis
aandoeningen
(bacteriëmie, viremie),
cellulitis, urineweginfectie
Bloed- en
(ernstige)
ernstige anemie, (ernstige)
beenmergdepressie
lymfestelselaandoeningen
neutropenie,
trombocytopenie, (ernstige)
anemie
leukopenie, (ernstige)
pancytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
anafylactische
reactie
Voedings- en
verminderde
eetlust,
stofwisselingsstoornissen
anorexie
Psychische stoornissen
depressie,
angst,
agitatie,
verwardheid, abnormaal
psychotische
denken
aandoening
Zenuwstelselaandoeningen
hoofdpijn,
slapeloosheid, tremor
dysgeusie (smaakstoornis),
hypesthesie, paresthesie,
perifere neuropathie,
duizeligheid (vertigo
uitgezonderd), convulsies
Oogaandoeningen
maculair oedeem, loslaten
visusstoornis,
van het netvlies,
conjunctivitis
glasvochtstrengetjes, pijn in
het oog
Evenwichtsorgaan- en
oorpijn
doofheid
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
aritmie
Bloedvataandoeningen
hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- dyspnoe hoesten
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen diarree misselijkheid,
braken,
opgezette buik,
buikpijn, pijn in de
mondulceraties,
bovenbuik, dyspepsie,
pancreatitis
obstipatie, flatulentie,
dysfagie
Lever- en galaandoeningen
(ernstig)
abnormale
verhoogd alanine-
leverfunctie, verhoogd
aminotransferase
alkalische fosfatase in het
bloed, verhoogd
aspartaataminotransferase
Huid- en
dermatitis,
nachtelijk
alopecia, urticaria,
onderhuidaandoeningen
zweten, pruritus
droge huid
Skeletspierstelsel-,
rugpijn, myalgie, artralgie,
bindweefsel- en
spierkrampen
botaandoeningen
Nier- en
verminderde hematurie,
urinewegaandoeningen
creatinineklaring,
nierfalen
verminderde nierwerking
Voortplantingsstelsel- en
onvruchtbaarheid
borstaandoeningen
bij de man
Algemene aandoeningen en
vermoeidheid,
koorts,
toedieningsplaatsstoornissen
rillingen, pijn, pijn op de
borst, malaise, astenie
Onderzoeken gewichtsverlies, verhoogd
bloedcreatinine
4.9. Overdosering Ervaring met overdosering met valganciclovir
Eén volwassen patiënt kreeg een fatale beenmergdepressie (medullaire aplasie) na gedurende
verscheidene dagen een dosis te hebben gebruikt die tenminste tienmaal hoger was dan aanbevolen
voor de verminderde nierfunctie (verminderde creatinineklaring) bij deze patiënt.
Naar verwachting kan een overdosis valganciclovir ook leiden tot een toegenomen niertoxiciteit (zie
rubriek 4.2 en rubriek 4.4).
Hemodialyse en hydratie kunnen van waarde zijn bij het verlagen van de bloedspiegels bij patiënten
die overgedoseerd zijn met valganciclovir (zie rubriek 5.2).
Ervaring met overdosering bij intraveneus ganciclovir
Overdosering met intraveneus ganciclovir is gemeld in klinische studies en tijdens de periode sinds
het in de handel brengen. Bij sommige gevallen werden geen bijwerkingen gemeld. Bij de meeste
patiënten traden een of meer van de volgende bijwerkingen op:
·
Hematologische toxiciteit: pancytopenie, beenmergdepressie, medullaire aplasie, leukopenie,
neutropenie, granulocytopenie.
·
Levertoxiciteit: hepatitis, leverfunctiestoornis
·
Niertoxicieit: Bij een patiënt met een reeds bestaande nierbeschadiging trad verergering van de
hematurie op, acuut nierfalen, verhoogd creatinine.
·
Gastro-intestinale toxiciteit: buikpijn, diarree, braken.
·
Neurotoxiciteit: gegeneraliseerde tremor, convulsies.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: ATC code: J05A B14 (systemische anti-infectieve preparaten,
systemische antiviruspreparaten, direct werkende antiviruspreparaten).
Werkingsmechanisme:
Valganciclovir is een L-valylester (prodrug) van ganciclovir. Na orale toediening wordt
valganciclovir door esterasen in de darm en lever snel en extensief gemetaboliseerd tot ganciclovir.
Ganciclovir is een synthetisch analoog van 2' - deoxyguanosine en remt de replicatie van herpes
virussen
in vitro en
in vivo. Gevoelige humane virussen omvatten cytomegalovirus (HCMV), herpes
simplex virus-1 en -2 (HSV-1 en HSV-2), humaan herpes virus-6, -7 en -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8),
Epstein-Barr virus (EBV), varicella-zoster virus (VZV) en hepatitis B virus.
In CMV-geïnfecteerde cellen wordt ganciclovir allereerst gefosforyleerd tot ganciclovirmonofosfaat
door een viraal proteïnekinase, UL97. Verdere fosforylering door cellulaire kinasen resulteert in
ganciclovirtrifosfaat dat dan langzaam intracellulair wordt gemetaboliseerd. Het is aangetoond dat het
trifosfaatmetabolisme plaatsvindt in HSV- en HCMV- geïnfecteerde cellen met halfwaardetijden van
respectievelijk 18 uur en tussen 6 en 24 uur na de verwijdering van het extracellulair ganciclovir.
Omdat de fosforylering in grote mate afhankelijk is van het virale kinase, vindt de fosforylering van
ganciclovir preferentieel in virus-geïnfecteerde cellen plaats.
De virustatische activiteit van ganciclovir is het resultaat van de remming van de virale
DNA-synthese door: (a) competitieve remming van de incorporatie van deoxyguanosinetrifosfaat in
DNA door viraal DNA-polymerase en (b) beëindiging of sterke beperking van de verdere virale
DNA-elongatie door de incorporatie van ganciclovirtrifosfaat in viraal DNA.
Antivirale activiteit
De
in vitro antivirale activiteit, gemeten als IC50 van ganciclovir tegen CMV, ligt tussen 0,08 M
(0,02 g/ml) en 14 M (3,5 g/ml).
Het klinische antivirale effect van Valixa is aangetoond bij de behandeling van AIDS-patiënten bij
wie CMV-retinitis voor het eerst werd gediagnostiseerd (klinische studie WV15376). Na 4 weken
Valixabehandeling was de CMV-uitscheiding in de urine aanwezig bij 7 % van de patiënten (4/55)
terwijl dit bij het begin van de studie bij 46 % (32/69) van de patiënten het geval was.
Klinische effectiviteit
Behandeling van CMV-retinitis:
Patiënten bij wie de diagnose CMV-retinitis voor het eerst werd gesteld, werden gerandomiseerd naar
Valixa 900 mg tweemaal daags of intraveneus ganciclovir 5 mg/kg tweemaal daags voor een
inductiebehandeling in één vergelijkende studie. De proportie patiënten met fotografische progressie
van CMV-retinitis na 4 weken was vergelijkbaar in beide behandelingsgroepen, bij 7/70 en 7/71 van
de patiënten trad progressie op in respectievelijk de i.v. ganciclovirarm en de valganciclovirarm.
Na de inductiebehandeling kregen alle patiënten in deze studie een onderhoudsbehandeling met
Valixa in een dosering van 900 mg per dag. De gemiddelde tijd (mediane tijd) van de randomisatie tot
progressie van de CMV-retinitis bedroeg in de groep die een inductie- en onderhoudbehandeling met
Valixa kreeg, 226 (160) dagen en in de groep, die een inductie behandeling met intraveneus
ganciclovir kreeg en een onderhoudsbehandeling met Valixa, 219 (125) dagen.
Preventie van CMV-aandoening bij transplantatie:
Een dubbelblinde, dubbel dummy klinische studie met een werkzame vergelijkende stof is uitgevoerd
bij hart-, lever- en niertransplantatiepatiënten (long- en gastro-intestinale transplantatiepatiënten
maakten geen deel uit van de studie) met een hoog risico van een CMV-aandoening (D+/R-). Deze
patiënten kregen ofwel Valixa (900 mg eenmaal daags) ofwel oraal ganciclovir (1000 mg driemaal
daags) te beginnen binnen 10 dagen na de transplantatie en tot 100 dagen na de transplantatie. De
incidentie van CMV-aandoening (CMV-syndroom + weefsel invasieve ziekte) in de Valixa arm
(n=239) was 12,1 % gedurende de eerste 6 maanden na transplantatie; in de orale ganciclovir arm
(n=125) was deze 15,2 %. De grote meerderheid van de gevallen trad op na beëindiging van de
profylaxe (dag 100 na transplantatie) waarbij de gevallen in de valganciclovir arm gemiddeld later
optraden dan die in de orale ganciclovir arm. De incidentie van acute afstoting was in de eerste 6
maanden 29,7 % bij de valganciclovirpatiënten en bij de orale ganciclovir arm 36,0 %; de incidentie
van transplantaatverlies was gelijk, 0,8 % in beide armen.
Virusresistentie
Na chronische toediening van valganciclovir kunnen resistente virussen tegen ganciclovir ontstaan
door selectie van mutaties in het virale kinasegen (UL97), dat verantwoordelijk is voor de
monofosforylering van ganciclovir en/of in het virale polymerasegen (UL54). Virussen met mutaties
in het UL97-gen zijn alleen resistent tegen ganciclovir, terwijl virussen met mutaties in het UL54-gen
resistent zijn tegen ganciclovir maar kruisresistentie kunnen vertonen tegen andere antivirale
middelen die ook de virale polymerase tot doel hebben.
Behandeling van CMV-retinitis:
Een genotypische analyse van CMV, aanwezig in polymorfonucleaire leucocyten (PMNL) isolaten,
afkomstig van 148 patiënten met CMV-retinitis, betrokken bij één klinische studie, heeft aangetoond
dat 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % en 15,3 % UL97-mutaties bevatten na respectievelijk 3, 6, 12 en 18 maanden
behandeling met valganciclovir.
Preventie van CMV-aandoening bij transplantatie:
Resistentie werd onderzocht door genotypische analyse van CMV in PMNL-monsters die genomen
werden 1) op dag 100 (het einde van profylaxestudie) en 2) tot 6 maanden na transplantatie bij van
CMV verdachte gevallen. Van de 245 patiënten in de valganciclovirgroep waren 198 Dag100
monsters beschikbaar om te worden getest en er werden geen mutaties waargenomen die resistent
waren voor ganciclovir. Bij de 103 geteste monsters in de vergelijkende ganciclovir arm werden
daarentegen 2 voor ganciclovir resistente mutaties (1,9%) aangetroffen.
Bij de 245 patiënten in de valganciclovirgroep werden monsters van 50 patiënten, verdacht van CMV-
aandoening, getest en er werden geen resistente mutaties waargenomen. Bij de 127 patiënten in de
vergelijkende ganciclovir arm werden monsters van 29 patiënten, verdacht van CMV-aandoening,
getest waarbij twee voor ganciclovir resistente mutaties werden aangetroffen hetgeen een resistentie-
incidentie van 6,9 % betekent.
5.2. Farmacokinetische eigenschappen De farmacokinetische eigenschappen van valganciclovir zijn geëvalueerd bij HIV- en CMV-
seropositieve patiënten, bij patiënten met AIDS en CMV-retinitis en bij patiënten die een solide
orgaantransplantatie hebben ondergaan.
Absorptie:
Valganciclovir is een prodrug van ganciclovir. Het wordt goed geabsorbeerd in het maagdarmkanaal
en snel en extensief gemetaboliseerd tot ganciclovir in de darmwand en lever. De systemische
blootstelling aan valganciclovir is van korte duur en laag. De absolute biologische beschikbaarheid
van ganciclovir, afkomstig van valganciclovir, is bij benadering 60 % in de hele bestudeerde
patiëntenpopulatie wat leidt tot een blootstelling aan ganciclovir die gelijk is aan die na intraveneuze
toediening van ganciclovir (zie hieronder). Ter vergelijking: de biologische beschikbaarheid van
ganciclovir na toediening van 1000 mg oraal ganciclovir (in de vorm van capsules) is 6 8%.
Valganciclovir bij HIV+- en CMV+-patiënten:
Systemische blootstelling van HIV+, CMV+ patiënten na tweemaal daagse toediening gedurende een
week van ganciclovir en valganciclovir:
Valganciclovir (900 m
Parameter Ganciclovir
g. p.o.)
(5 mg/kg, i.v.)
n = 25
n = 18
Ganciclovir Valganciclovir
AUC (0-12 uur)
28,6 ± 9,0
32,8 ± 10,1
0,37 ± 0,22
(g.u/ml)
Cmax (g/ml) 10,4
± 4,9
6,7 ± 2,1
0,18 ± 0,06
Het is aangetoond dat de effectiviteit van ganciclovir met betrekking tot het toenemen van de tijd-tot-
progressie van CMV-retinitis correleert met de systemische blootstelling (AUC).
Valganciclovir bij patiënten die een solide orgaantransplantatie hebben ondergaan:
Systemische blootstelling aan ganciclovir bij steady state na dagelijkse orale toediening van
ganciclovir en valganciclovir bij patiënten die een solide orgaantransplantatie hebben ondergaan:
Valganciclovir (900m
Parameter Ganciclovir
g, eenmaal daags)
(1000 mg, driemaal
n = 161
daags)
n = 82
Ganciclovir
AUC (0-24 uur)
28,0 ± 10.9
46,3 ± 15.2
(g.u/ml)
Cmax (g/ml) 1,4
± 0.5
5,3 ± 1.5
Volgens het nierfunctie doseringsalgoritme was de systemische blootstelling aan ganciclovir na orale
toediening van valganciclovir gelijk bij hart-, nier- en levertransplantatiepatiënten.
Effect van voedsel:
De evenredigheid van de dosis met betrekking tot de AUC van ganciclovir, na toediening van
valganciclovir, bij doses van 450 tot 2625 mg werd alleen aangetoond onder niet nuchtere condities.
Wanneer valganciclovir samen met voedsel werd toegediend in de aanbevolen dosis van 900 mg,
werden hogere waarden gezien in zowel de gemiddelde ganciclovir-AUC (ongeveer 30 %) als de
gemiddelde ganciclovir Cmax -waarden (ongeveer 14 %) dan in nuchtere toestand. Ook neemt de
interindividuele variatie in de blootstelling aan ganciclovir af wanneer Valixa met voedsel wordt
ingenomen. In klinische studies is Valixa uitsluitend met voedsel toegediend. Daarom wordt
aanbevolen Valixa samen met voedsel toe te dienen (zie rubriek 4.2).
Verdeling
Vanwege de snelle omzetting van valganciclovir in ganciclovir is de eiwitbinding van valganciclovir
niet bepaald. De plasma-eiwitbinding van ganciclovir was 1-2 % bij concentraties van 0,5 en 51
g/ml. Het steady state verdelingsvolume van ganciclovir na intraveneuze toediening was 0,680 ±
0,161 l/kg (n=114).
Metabolisme
Valganciclovir wordt snel en extensief gemetaboliseerd tot ganciclovir; andere metabolieten zijn niet
gedetecteerd. Geen metaboliet van oraal toegediend radio-actief gemerkt ganciclovir (1000 mg
enkelvoudige dosis) verklaarde meer dan 1 - 2 % van de uit de faeces en urine teruggewonnen radio-
activiteit.
Uitscheiding
Na toediening van Valixa wordt het valganciclovir als ganciclovir voornamelijk renaal uitgescheiden
via glomerulaire filtratie en actieve tubulaire uitscheiding. De renale klaring is voor 81,5 % ± 22 %
(n=70) verantwoordelijk voor de systemische klaring van ganciclovir. De halfwaardetijd van
ganciclovir, afkomstig van valganciclovir, bedraagt 4,1 ± 0,9 uur bij HIV- en CMV-seropositieve
patiënten.
Farmacokinetiek in speciale klinische situaties
Patiënten met een verminderde nierwerking
Een afnemende nierfunctie leidt tot een verminderde klaring van ganciclovir, afkomstig van
valganciclovir, met een daarmee overeenkomende toename van de terminale halfwaardetijd. Daarom
is dosisaanpassing vereist bij patiënten met een verminderde nierwerking (zie rubriek 4.2 en rubriek
4.4).
Hemodialysepatiënten
Voor hemodialysepatiënten kunnen geen doseringsadviezen worden gegeven voor Valixa 450 mg
filmomhulde tabletten, omdat de vereiste Valixadosis bij deze patiënten minder is dan de dosis uit de
450 mg tablet. Daarom moet Valixa bij deze patiënten niet gebruikt worden (zie rubriek 4.2 en rubriek
4.4).
Patiënten met een verminderde leverwerking
De veiligheid en de effectiviteit van Valixa tabletten zijn niet onderzocht bij patiënten met een
verminderde leverwerking. Een verminderde leverwerking zou geen invloed hebben op de
farmacokinetiek van ganciclovir omdat het renaal wordt uitgescheiden en er zijn daarom geen
specifieke dosisaanbevelingen.
5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Valganciclovir is een prodrug van ganciclovir en daarom gelden de effecten zoals waargenomen bij
ganciclovir, in gelijke mate voor valganciclovir. De toxiciteit van valganciclovir in preklinische
veiligheidsstudies was dezelfde als die werd gezien bij ganciclovir en werd geïnduceerd bij
ganciclovir blootstellingsniveaus die vergelijkbaar waren met of lager dan die bij de humane
inductiedosis.
Deze bevindingen waren gonadotoxiciteit (testiculair celverlies) en nefrotoxiciteit (uremie,
celdegeneratie) die irreversibel waren, myelotoxiciteit (anemie, neutropenie, lymfocytopenie) en
gastro-intestinale toxiciteit (celnecrose in de mucosa) die reversibel was.
Andere studies hebben aangetoond dat ganciclovir mutageen, carcinogeen, teratogeen, embryotoxisch
en aspermatogeen (d.w.z. de mannelijke vruchtbaarheid remt) is en dat het de vrouwelijke fertiliteit
onderdrukt.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen Tablet Tabletomhulsel
povidon K30
opadry Pink YS-1-14519A bevattende:
crospovidon
hypromellose microkristallijne cellulose
titaniumdioxide (E171)
stearinezuur
macrogol
400
rood ijzeroxide (E172)
polysorbaat
80
6.2. Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3. Houdbaarheid
3 jaar
6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5. Aard en inhoud van de verpakking
HDPE (high density polyethylene) fles met een polypropyleen kindveilige sluiting, opgevuld met
watten.
60 tabletten
6.6. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Nederland B.V.
Postbus 44
3440 AA Woerden
8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG 27187
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE
VERGUNNING
16 oktober 2001 / 20 september 2006
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste volledige herziening: 19 februari 2009
Printen
Doorsturen