Vastatifix 40 mg, filmomhulde tabletten
Registratienummer: RVG 28019
Vastatifix Tablets
April 27, 2009
NL/H/0526/001-003
Module 1
Administrative Information
Page 1
Module 1.3.1
Summary of product characteristics,
CONFIDENTIAL
labelling and package leaflet
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vastatifix 10 mg, filmomhulde tabletten
Vastatifix 20 mg, filmomhulde tabletten
Vastatifix 40 mg, filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Vastatifix 10 mg, filmomhulde tabletten: Elke tablet bevat 10 mg
pravastatinenatrium.
Vastatifix 20 mg, filmomhulde tabletten: Elke tablet bevat 20 mg pravastatinenatrium.
Vastatifix 40 mg, filmomhulde tabletten: Elke tablet bevat 40 mg pravastatinenatrium.
Hulpstof: Lactosemonohydraat 52,15 mg (Vastatifix 10 mg, filmomhulde tabletten)
Lactosemonohydraat 104,60 mg (Vastatifix 20 mg, filmomhulde tabletten)
Lactosemonohydraat 207,36 mg (Vastatifix 40 mg, filmomhulde tabletten)
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Filmomhulde
tablet
Vastatifix 10 mg, filmomhulde tabletten: Roze-perzikkleurige, capsulevormige tablet-
ten met inkepingen en met "10" op de ene
zijde
Vastatifix 20 mg, filmomhulde tabletten: Gele, capsulevormige tabletten met inkepin-
gen en met "20" op de ene zijde
Vastatifix 40 mg, filmomhulde tabletten: Gele, capsulevormige tabletten met inkepin-
gen en met "40" op de ene zijde
De tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
Hypercholesterolemie
Behandeling van primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie, als toe-
voeging aan een dieet, als de reactie op een dieet en andere niet-farmacologische
maatregelen (b.v. lichaamsbeweging, gewichtsafname) alleen niet voldoende is.
Vastatifix Tablets
April 27, 2009
NL/H/0526/001-003
Module 1
Administrative Information
Page 2
Module 1.3.1
Summary of product characteristics,
CONFIDENTIAL
labelling and package leaflet
Primaire preventie
Verlaging van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met matige of
ernstige hypercholesterolemie en met een verhoogd risico op een eerste cardiovas-
culaire event, als toevoeging aan een dieet (zie rubriek 5.1).
Secundaire preventie
Verlaging van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij patiënten die eerder een
myocardinfarct of onstabiele angina pectoris hebben gehad en die normale of ver-
hoogde cholesterolspiegels hebben, als toevoeging aan correctieve maatregelen ten
aanzien van andere risicofactoren (zie rubriek 5.1).
Na een transplantatie
Verlaging van hyperlipidemie als gevolg van een transplantatie bij patiënten die im-
munosuppressieve therapie krijgen na een orgaantransplantatie (zie paragrafen 4.2,
4.5 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Voorafgaand aan de behandeling met
pravastatin tabletten, dienen secundaire oor-
zaken van hypercholesterolemie te worden uitgesloten en moeten patiënten op een
standaard lipidenverlagend dieet worden gezet, dat moet worden voortgezet tijdens
de behandeling.
Pravastatin tabletten wordt éénmaal daags, bij voorkeur 's avonds, oraal ingenomen
met of zonder voedsel.
Hypercholesterolemie:
De aanbevolen dosering is 10-40 mg éénmaal daags. Het therapeutische effect wordt
binnen een week waargenomen en het volledige effect van een gegeven dosis treedt
binnen vier weken op. Daarom dienen regelmatige lipidenbepalingen te worden uit-
gevoerd en de dosering dient dienovereenkomstig te worden aangepast. De maxima-
le dagelijkse dosering is 40 mg.
Cardiovasculaire preventie:
Bij alle preventieve morbiditeits- en mortaliteitsstudies was 40 mg per dag de enige
onderzochte start- en onderhoudsdosering.
Dosering na transplantatie:
Na orgaantransplantatie wordt een startdosering van 20 mg per dag aanbevolen voor
patiënten die immunosuppressieve therapie krijgen (zie rubriek 4.5).
Afhankelijk van de lipidenwaarden kan de dosering tot 40 mg worden aangepast on-
der strikte medische controle (zie rubriek 4.5).
Kinderen en adolescenten (8-18 jaar) met heterozygote familiaire hypercholesterole-
mie:
De aabevolen dosering voor de leefijdsgroep van 8-13 jaar is 10-20mg éénmaal daags,
aangezien doseringen hoger dan 20 mg niet zjin onderzocht bij deze leeftijdsgroep;
en voor de leeftijdsgroep van 14-18 jaar dagelijks 10-40mg. (Voor meisjes en adoles-
cente vrouwen in de vruchtbare leeftijd, zie rubriek 4.6; voor de studieresultaten, zie
rubriek 5.1 ).
Vastatifix Tablets
April 27, 2009
NL/H/0526/001-003
Module 1
Administrative Information
Page 3
Module 1.3.1
Summary of product characteristics,
CONFIDENTIAL
labelling and package leaflet
Oudere patiënten:
Voor deze patiënten is geen dosisaanpassing nodig tenzij er predisponerende risico-
factoren zijn (zie rubriek 4.4).
Nier- of leverinsufficiëntie:
Voor patiënten met matige of ernstige vermindering van de nierfunctie of significante
vermindering van de leverfunctie is de aanbevolen startdosering 10 mg per dag. De
dosering dient onder strikt medisch toezicht te worden aangepast op geleide van de
lipidenwaarden.
Gelijktijdige therapie:
Het lipidenverlagend effect van pravastatin tabletten op totaal cholesterol en LDL-
cholesterol neemt toe wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met een galzuurbin-
dende hars (bijv. cholestyramine, colestipol). Pravastatin tabletten dient 1 uur voor of
tenminste 4 uur na de hars gegeven te worden (zie rubriek 4.5).
Bij patiënten die cyclosporine innemen met of zonder andere immunosuppressieve
geneesmiddelen, dient de behandeling te beginnen met 20 mg pravastatinenatrium
éénmaal daags en dient titratie naar 40 mg voorzichtig te worden uitgevoerd (zie ru-
briek 4.5).
4.3 Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen.
- Actieve leverziekte inclusief onverklaarbare, aanhoudende, verhogingen van de
serumtransaminasen die 3 x de bovengrens van de normaalwaarde (ULN)
overschrijden (zie rubriek 4.4).
- Zwangerschap en lactatie (zie rubriek 4.6).
4.4
Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pravastatine is niet onderzocht bij patiënten met homozygote familiaire hypercholes-
terolemie. Behandeling dient niet plaats te vinden wanneer de hypercholesterolemie
te wijten is aan verhoogd HDL-cholesterol.
Zoals ook bij andere HMG-CoA reductaseremmers, wordt een combinatie van pra-
vastatine met fibraten niet aanbevolen.
Bij kinderen die nog niet in de pubertijd zijn dient de arts voor aanvang van de be-
handeling een zorgvuldige afeging van de behandeling te maken.
Leverstoornissen:
Zoals met andere lipidenverlagende geneesmiddelen zijn bescheiden toenames van
levertransaminase spiegels gezien. In de meeste gevallen keerden de levertransami-
nase waarden terug naar het uitgangsniveau zonder de noodzaak van onderbreking
van de behandeling.
Speciale aandacht moet worden gegeven aan patiënten bij wie de transaminasespie-
gels stijgen en de behandeling moet worden gestaakt als de alanine aminotransfera-
Vastatifix Tablets
April 27, 2009
NL/H/0526/001-003
Module 1
Administrative Information
Page 4
Module 1.3.1
Summary of product characteristics,
CONFIDENTIAL
labelling and package leaflet
se (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) waarden tot meer dan drie keer de
bovengrens van de normaalwaarde stijgen en aanhouden.
Voorzichtigheid is geboden als
pravastatine wordt toegediend aan patiënten met een
leverziekte of met overmatig alcoholgebruik in de anamnese.
Skeletspieraandoeningen:
Zoals ook bij andere
HMG-CoA reductaseremmers (statines), is pravastatine geasso-
cieerd met het ontstaan van myalgie, myopathie en zeer zelden rhabdomyolyse.
Myopathie dient te worden overwogen bij elke patiënt die wordt behandeld met een
statine met onverklaarbare spier symptomen zoals pijnlijke of overgevoelige spieren,
spierzwakte of spierkrampen. In deze gevallen dienen creatinine kinase (CK) spiegels
bepaalt te worden (zie hieronder).
De behandeling met statines dient tijdelijk te worden gestaakt wanneer CK spiegels
> 5 x ULN zijn of wanneer er zich ernstige klinische symptomen voordoen. Zeer zel-
den (ongeveer 1 geval per 100.000 patiëntjaren) treedt rhabdomyolyse op met of
zonder secundaire nierinsufficiëntie. Rhabdomyolyse is een acute en mogelijk fatale
toestand van de skeletspieren die zich op elk moment van de behandeling kan ont-
wikkelen en gekenmerkt wordt door massieve spierdestructie geassocieerd met sterk
verhoogd CK (meestal > 30 of 40 x ULN) leidend tot myoglobinurie.
Het risico van myopathie door statines lijkt afhankelijk te zijn van de mate van bloot-
stelling en kan daardoor verschillen per actieve stof (door lipofiele en farmacokineti-
sche verschillen), bijvoorbeeld door de dosering en de mogelijkheid van geneesmid-
delinteracties. Alhoewel skeletspieraandoeningen geen contra-indicatie vormen voor
het voorschrijven van een statine, kunnen bepaalde predisponerende factoren het ri-
sico van spiertoxiciteit verhogen en daarom zorgvuldige evaluatie van de werkzaam-
heid/veiligheid balans en speciale klinische monitoring rechtvaardigen. CK meting is
geïndiceerd voordat de behandeling met een statine bij deze patiënten wordt gestart
(zie hieronder).
Het risico en de ernst van skeletspieraandoeningen tijdens statine therapie worden
verhoogd door de gelijktijdige toediening van geneesmiddelen, die een interactie
kunnen geven. Het gebruik van fibraten als monotherapie wordt incidenteel geassoci-
eerd met myopathie. Gecombineerd gebruik van statines en fibraten dient over het
algemeen te worden vermeden. Bij gecombineerd gebruik van statines en nicotine-
zuur dient voorzichtigheid te worden betracht. Een toename van de incidentie van
myopathie is ook beschreven voor patiënten die andere statines kregen in combinatie
met remmers van het cytochroom P450 metabolisme. Dit kan het gevolg zijn van far-
macokinetische interacties die niet gezien zijn bij pravastatine (zie rubriek 4.5). Indien
de skeletspiersymptomen geassocieerd zijn met statinetherapie verdwijnen ze
meestal na staken van de behandeling.
Creatinine kinase meting en interpretatie:
Routinematige monitoring van creatine kinase (CK) of andere skeletspier enzym-
waarden wordt niet aanbevolen bij asymptomatische patiënten die met een statine
behandeld worden. CK meting wordt echter wel aanbevolen voor aanvang van de
behandeling bij patiënten met speciale predisponerende factoren en tijdens statine
therapie bij patiënten die skeletspiersymptomen ontwikkelen. Als CK spiegels in de
uitgangssituatie significant verhoogd zijn (> 5 x ULN), dienen ze ongeveer 5-7 dagen
later weer gemeten te worden om de resultaten te bevestigen. Na meting dienen de
Vastatifix Tablets
April 27, 2009
NL/H/0526/001-003
Module 1
Administrative Information
Page 5
Module 1.3.1
Summary of product characteristics,
CONFIDENTIAL
labelling and package leaflet
CK waarden geïnterpreteerd te worden in de context van andere factoren die mogelijk
voorbijgaande spierschade kunnen aanrichten zoals zware training of spiertrauma.
Voor aanvang van de behandeling:
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij patiënten met predisponerende factoren
zoals verminderde nierfunctie, hypothyroïdie, geschiedenis van spiertoxiciteit met een
statine of fibraat, persoonlijke of familiaire geschiedenis van erfelijke spierstoornissen
of alcoholmisbruik. In deze gevallen dienen CK spiegels voor aanvang van de thera-
pie bepaald te worden. CK metingen dienen ook overwogen te worden bij personen
ouder dan 70 jaar, met name als er ook andere predisponerende factoren zijn. Als de
CK spiegels in de uitgangssituatie significant verhoogd zijn (> 5 x ULN) dient de be-
handeling niet te worden gestart en moeten de waarden na 5-7 dagen weer gemeten
worden. De uitgangs CK-waarden kunnen ook bruikbaar zijn als referentie in geval
van een latere toename tijdens de behandeling met een statine.
Tijdens de behandeling:
Patiënten moeten worden geadviseerd om onverklaarbare spierpijn, gevoeligheid,
zwakte of krampen direct te melden. In deze gevallen dienen CK spiegels bepaald te
worden. Als de CK spiegel beduidend is toegenomen (> 5 x ULN) moet de behande-
ling met statine worden gestaakt. Staken van de behandeling dient ook te worden
overwogen als de spiersymptomen ernstig zijn en dagelijks ongemak veroorzaken,
ook al is de toename van CK 5 x ULN. Als de symptomen verdwijnen en de CK
waarden naar normaal terugkeren, kan herintroductie van de statine in de laagst mo-
gelijke dosering en onder strikte monitoring worden overwogen. Als een erfelijke
spierziekte aannemelijk is bij deze patiënten, wordt een herstart van de statine be-
handeling niet aangeraden.
Interstitiële longaandoening
Er zijn bij uitzondering met enkele statines gevallen van interstitiële longaandoenin-
gen gemeld, vooral bij langdurige therapie (zie rubriek 4.8). Kenmerken hiervan zijn
onder andere dyspnoe, niet-productieve
hoest en afname van de algemene gezond-
heidstoestand (vermoeidheid, gewichtsverlies en koorts). Indien verdenking bestaat
op de ontwikkeling van interstitiële longziekte, dient de statinetherapie te worden ge-
staakt.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lac-
tasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te ge-
bruiken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Fibraten:
Het gebruik van fibraten als monotherapie is incidenteel geassocieerd met myopathie.
Een toegenomen kans op spiergerelateerde bijwerkingen, inclusief rhabdomyolyse, is
gemeld wanneer fibraten gelijktijdig worden toegediend met andere statines. Deze
bijwerkingen kunnen met pravastatine niet uitgesloten worden, vandaar dat gelijktijdig
gebruik van pravastatine en fibraten (bijv.
gemfibrozil, fenofibraat) over het algemeen
vermeden dient te worden (zie rubriek 4.4). Indien deze combinatie noodzakelijk
wordt geacht, is zorgvuldige klinische CK monitoring bij deze patiënten een vereiste.
Vastatifix Tablets
April 27, 2009
NL/H/0526/001-003
Module 1
Administrative Information
Page 6
Module 1.3.1
Summary of product characteristics,
CONFIDENTIAL
labelling and package leaflet
Cholestyramine/Colestipol:
Gelijktijdige toediening resulteerde in een afname van de biologische beschikbaar-
heid van pravastatine van ongeveer 40 tot 50 %. Er was geen klinisch significante af-
name in biologische beschikbaarheid of therapeutisch effect wanneer pravastatine
één uur voor of vier uur na cholestyramine of één uur voor colestipol werd toegediend
(zie rubriek 4.2).
Cyclosporine:
Gelijktijdig gebruik van pravastatine en cyclosporine leidt tot een ongeveer 4-voudige
toename in de systemische blootstelling aan pravastatine. Echter bij sommige patiën-
ten kan de toename van de pravastatine blootstelling groter zijn. Het wordt aanbevo-
len om bij patiënten die deze combinatie krijgen klinische en biochemische controles
uit te voeren (zie rubriek 4.2).
Warfarine en andere orale anticoagulantia:
Biologische beschikbaarheids parameters bij steady state van pravastatine wijzigden
niet als gevolg van toediening van warfarine. Langdurige toediening van beide midde-
len veroorzaakte geen veranderingen in de anticoagulerende activiteit van warfarine.
Middelen gemetaboliseerd door cytochroom P450:
Pravastatine wordt niet gemetaboliseerd door het cytochroom P450 systeem in een
klinisch significante mate. Daarom kunnen substraten of remmers van het cyto-
chroom P450 systeem worden toegevoegd aan een stabiel pravastatine regime zon-
der veroorzaking van significante veranderingen van de plasmaspiegels van pra-
vastatine, zoals wel bij andere statines is gezien. De afwezigheid van een significante
farmacokinetische interactie met pravastatine is specifiek aangetoond voor meerdere
geneesmiddelen, met name substraten/remmers van CYP3A4 bijv.
diltiazem, vera-
pamil,
itraconazol,
ketoconazol, proteaseremmers, grapefruitsap en CYP2C9 rem-
mers (bijv.
fluconazol).
In een van de twee interactiestudies met pravastatine en
erythromycine werd een
statistisch significante verhoging van de pravastatine AUC (70 %) en de Cmax (121 %)
gezien. In een gelijksoortige studie met
clarithromycine werd een statische significan-
te toename in de AUC (110 %) en de Cmax (127 %) gezien. Hoewel deze wijzigingen
gering waren, dient voorzichtigheid in acht te worden genomen wanneer pravastatine
samen met erythromycine of clarithromycine wordt gegeven.
Andere middelen:
In interactiestudies werden geen significante verschillen in biologische beschikbaar-
heid waargenomen als pravastatine werd toegediend samen met
acetylsalicylzuur,
antacida (indien één uur vóór pravastatine gegeven),
nicotinezuur, of probucol.
Vastatifix Tablets
April 27, 2009
NL/H/0526/001-003
Module 1
Administrative Information
Page 7
Module 1.3.1
Summary of product characteristics,
CONFIDENTIAL
labelling and package leaflet
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Pravastatine is tijdens de zwangerschap gecontraïndiceerd en dient alleen aan vrou-
wen in de vruchtbare leeftijd worden gegeven, als ze voldoende beschermd zijn tegen
zwangerschap en geïnformeerd zijn over de mogelijke gevaren. Speciale aandacht
wordt aanbevolen dij adolescente vrouwen in de vruchtbare leefijd om zeker te zijn
van een goed begrip van het mogelijke risico van gebruik van pravastatine tijdens de
zwangerschap.Als een vrouw zwanger wenst te worden of zwanger wordt, moet de
arts direct worden geïnformeerd en dient de therapie onmiddellijk te worden gestaakt
vanwege het mogelijk risico voor de foetus.
Borstvoeding
Pravastatine wordt voor een geringe hoeveelheid uitgescheiden in de moedermelk,
daarom is pravastatine gecontraïndiceerd tijdens de borstvoeding (zie rubriek 4.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Pravastatine heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het
vermogen machines te bedienen. Echter tijdens het autorijden en bedienen van ma-
chines dient er rekening gehouden te worden met de mogelijkheid van het optreden
van duizeligheid tijdens de behandeling.
4.8 Bijwerkingen
De frequenties van de bijwerkingen zijn als volgt gerangschikt: zeer vaak ( 1/10);
vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000);
zeer zelden (< 1/10.000).
Klinische studies:
Pravastatin tabletten 40 mg is onderzocht in zeven gerandomiseerde dubbelblinde
placebogecontroleerde onderzoeken waarbij meer dan 21.000 patiënten zijn behan-
deld met pravastatine (n= 10.764) of placebo (n= 10.719), die 47.000 patiëntjaren
voor pravastatine vertegenwoordigen. Meer dan 19.000 patiënten werden gevolgd
gedurende gemiddeld 4,8 - 5,9 jaar. De volgende bijwerkingen werden gemeld; van
deze kwamen er geen meer dan 0,3 % voor in de pravastatinegroep vergeleken met
de placebogroep.
Zenuwstelselaandoeningen:
Soms: duizeligheid, hoofdpijn, slaapstoornissen, slapeloosheid
Oogaandoeningen:
Soms: gezichtsstoornissen (waaronder wazig zien en dubbelzien)
Maagdarmstelselaandoeningen:
Soms: dyspepsie/brandend maagzuur, buikpijn, misselijkheid/braken, obstipatie, diar-
ree, flatulentie
Vastatifix Tablets
April 27, 2009
NL/H/0526/001-003
Module 1
Administrative Information
Page 8
Module 1.3.1
Summary of product characteristics,
CONFIDENTIAL
labelling and package leaflet
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Soms: pruritis, huiduitslag, urticaria, hoofd/haarafwijkingen (inclusief alopecia)
Nier- en urinewegaandoeningen:
Soms: abnormaal urineren (waaronder dysurie, frequentie, nocturie)
Voortplantingstelsel- en borstaandoeningen:
Soms: seksueel dysfunctioneren
Algemene aandoeningen:
Soms:
vermoeidheid
Bijzondere klinische gebeurtenissen:
Skeletspieren:
Tijdens klinische studies zijn effecten op de skeletspieren, bijv. musculoskeletale pijn
waaronder arthralgie, spierkrampen, myalgie, spierzwakte en verhoogde CK spiegels
gemeld. De frequentie van myalgie (1,4 % pravastatine versus 1,4 % placebo) en
spierzwakte (0,1 % pravastatine versus < 0,1 % placebo) en de incidentie van CK
spiegels > 3 x ULN en > 10 x ULN in CARE, WOSCOPS en LIPID was gelijk aan die
bij placebo (1,6 % pravastatine versus 1,6 % placebo en respectievelijk 1,0 % pra-
vastatine versus 1,0 % placebo) (zie rubriek 4.4).
Lever effecten:
Verhogingen van serumtransaminases zijn gemeld. In de drie langlopende, placebo-
gecontroleerde studies CARE, WOSCOPS en LIPID, traden duidelijke ALT en AST
afwijkingen (> 3 x ULN) met een vergelijkbare frequentie ( 1,2 %) in beide behande-
lingsgroepen op.
Postmarketing:
Aanvullend op bovenstaande bijwerkingen, zijn voor pravastatine na marktintroductie
de volgende bijwerkingen gemeld:
Psychiatrische aandoeningen:
Onbekende frequentie: depressie
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer zelden: perifere polyneuropathie, in het bijzonder indien het gedurende langere
tijd wordt gebruikt, paresthesie
Onbekende frequentie: nachtmerries, geheugenverlies
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Onbekende frequentie: uitzonderlijke gevallen van interstitiele longaandoeningen,
vooral bij langdurige therapie (zie rubriek 4.4)
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer zelden: pancreatitis
Vastatifix Tablets
April 27, 2009
NL/H/0526/001-003
Module 1
Administrative Information
Page 9
Module 1.3.1
Summary of product characteristics,
CONFIDENTIAL
labelling and package leaflet
Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zeer zelden: rhabdomyolyse, welke kan samengaan met acuut nierfalen secundair
aan myoglobinurie, myopathie (zie rubriek 4.4)
Geïsoleerde gevallen van peesafwijkingen, soms gecompliceerd door ruptuur
Immuunsysteemaandoeningen:
Zeer zelden: overgevoeligheidsreacties: anafylaxie, angio-oedeem, lupus erthemato-
des-achtig syndroom
Lever- en galaandoeningen:
Zeer zelden: geelzucht, hepatitis, fulminante hepatische necrose
4.9 Overdosering
Tot op heden is er beperkte ervaring met pravastatine overdoseringen. Er is geen
specifieke behandeling in het geval van een overdosering. In geval van een overdo-
sering dient de patiënt symptomatisch en met ondersteunende maatregelen behan-
deld te worden.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische groep:
Serum lipidenverlagers/cholesterol- en triglyceridenverlagers/HMG-CoA reductaser-
emmers, ATC-code: C10AA03
Werkingsmechanisme:
Pravastatine is een competitieve remmer van 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A
(HMG-CoA) reductase. Dit enzym katalyseert de vroege snelheidsbepalende stap in
de cholesterolbiosynthese. Pravastatine werkt op twee manieren. Ten eerste resul-
teert de reversibele en specifieke competitieve remming van HMG-CoA reductase ac-
tiviteit in een bescheiden vermindering van de synthese van intracellulair cholesterol.
Dit resulteert in de toename van het aantal LDL-receptoren op celoppervlakten, met
als gevolg een verhoogd receptor gemedieerd katabolisme en klaring van circulerend
LDL-cholesterol.
Ten tweede verlaagt pravastatine de LDL productie door de hepatische aanmaak van
VLDL-cholesterol, een precursor van LDL-cholesterol, te remmen.
Bij zowel gezonde vrijwilligers als bij patiënten met hypercholesterolemie verlaagt
pravastatinenatrium de volgende lipidenwaarden: totaal cholesterol, LDL-cholesterol,
apolipoproteïne B, VLDL-cholesterol en triglyceriden. De hoeveelheden
HDL-cholesterol en apolipoproteïne A worden verhoogd.
Vastatifix Tablets
April 27, 2009
NL/H/0526/001-003
Module 1
Administrative Information
Page 10
Module 1.3.1
Summary of product characteristics,
CONFIDENTIAL
labelling and package leaflet
Klinische werkzaamheid:
Primaire preventie:
De "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" was een gerandomi-
seerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij 6.595 mannelijke patiënten in
de leeftijd van 45 tot 64 jaar met matige tot ernstige hypercholesterolemie (LDL-C:
155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) en zonder MI in de anamnese. De gemiddelde be-
handelduur was 4,8 jaar. Patiënten werden naast een dieet behandeld met een dage-
lijkse dosering van 40 mg pravastatine, of met placebo. In de pravastatine behande-
lingsgroep waren er de volgende resultaten:
- Een verminderde kans op mortaliteit door coronaire ziekte en op niet-fataal MI (de
relatieve risico reductie RRR was 31 %; p= 0,0001 met een absoluut risico van
7,9 % in de placebogroep en 5,5 % in de pravastatinegroep).De effecten op deze
cumulatieve cardiovasculaire events werden merkbaar vanaf 6 maanden behan-
delduur;
- Een afname van het totaal aantal sterfgevallen als gevolg van een cardiovasculair
event (RRR 32 % (p= 0,03);
- Als de risicofactoren in ogenschouw werden genomen, werd ook een RRR van
24 % (p= 0,039) in totale mortaliteit gezien bij patiënten die met pravastatine be-
handeld werden;
- Een verminderding van het relatieve risico om revascularisatieprocedures van het
hart (bypass operatie van coronaire vaten of coronaire angioplastiek) te moeten
ondergaan met 37 % (p= 0,009) en voor coronaire angiografie met 31 %
(p= 0,007).
Het voordeel van de behandeling op de hierboven weergegeven criteria is niet be-
kend bij patiënten ouder dan 65 jaar, deze konden niet in de studie worden ingeslo-
ten.
Gezien de afwezigheid van gegevens over patiënten met hypercholesterolemie in
samenhang met een triglyceride spiegel hoger dan 6 mmol/l (5,3 g/l) na een 8 weken
durend dieet, is in deze studie het voordeel van behandeling met pravastatin bij deze
patiënten niet vastgesteld.
Secundaire preventie:
De "Long Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID)" studie
was een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie
waarbij de effecten van pravastatine 40 mg éénmaal daags met die van placebo wer-
den vergeleken bij 9014 patiënten in de leeftijd van 31 tot 75 jaar, gedurende gemid-
deld 5,6 jaar, met normale tot verhoogde serum cholesterolwaarden (uitgangswaar-
den voor totaal cholesterol van 155 tot 271 mg/dl [4,0 7,0 mmol/l], gemiddeld totaal
cholesterol is 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) en met variabele triglyceridenwaarden tot aan
443 mg/dl [5,0 mmol/l]. In de voorafgaande 3-36 maanden hadden zij een myocardin-
farct of instabiele angina pectoris. Pravastatine verminderde het relatieve risico op
sterfte door coronaire hartziekten significant met 24 % (p= 0,0004, met een absoluut
risico van 6,4 % in de placebogroep en 5,3 % in de pravastatinegroep), het relatieve
risico op coronaire complicaties (sterfte a.g.v. coronaire hartziekten of niet-fataal
myocardinfarct (MI)) met 24 % (p< 0,0001); en het relatieve risico op een fataal of
niet-fataal myocardinfarct met 29 % (p< 0,0001). In de pravastatine behande-
lingsgroep waren er de volgende resultaten:
Vastatifix Tablets
April 27, 2009
NL/H/0526/001-003
Module 1
Administrative Information
Page 11
Module 1.3.1
Summary of product characteristics,
CONFIDENTIAL
labelling and package leaflet
- Een vermindering van zowel het relatieve risico op totale mortaliteit met 23 %
(p< 0,0001) en op cardiovasculaire mortaliteit met 25 % (p< 0,0001);
- Een vermindering van het relatieve risico op het ondergaan van cardiovasculaire
revascularisatieprocedures ( coronary artery bypass grafting (CABG) of percuta-
neous transluminal coronary angioplasty(PTCA)) met 20 % (p< 0,0001);
- Een vermindering van het relatieve risico op beroerte met 19 % (p= 0,048).
De "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)" studie was een gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde studie, waarbij het effect van pravastatine
40 mg éénmaal daags op coronaire sterfte en niet-fataal myocardinfarct gedurende
gemiddeld 4,9 jaar werd bepaald bij 4.159 patiënten in de leeftijd van 21 tot 75 jaar
met normale totaal cholesterolwaarden (uitgangswaarde gemiddeld totaal cholesterol
< 240 mg/dl) die een myocardinfarct doorgemaakt hadden in de voorafgaande 3 tot
20 maanden. Pravastatine verminderde significant:
- De kans op herhaling van een coronair event (sterfte a.g.v. coronaire hartziekte of
een niet-fataal myocardinfarct) met 24 % (p= 0,003, placebo 13,3 %, pravastatine
10,4 %);
- Het relatieve risico dat revascularisatieprocedures van het hart (CABG of PTCA)
moesten worden ondergaan met 27 % (p< 0,001).
Het relatieve risico op een beroerte werd tevens verminderd met 32 % (p= 0,032) en
de kans op een gecombineerde CVA of TIA met 27 % (p= 0,02).
Het voordeel van de behandeling op de hierboven weergegeven criteria is niet be-
kend bij patiënten ouder dan 75 jaar, deze konden niet in de CARE en LIPID studies
worden ingesloten.
Gezien de afwezigheid van gegevens over patiënten met hypercholesterolemie in
samenhang met een triglyceride spiegel hoger dan 4 mmol/l (3,5 g/l) of meer dan
5 mmol/l (4,45 g/l)) na een 4 of 8 weken durend dieet, is in de CARE en respectieve-
lijk de LIPID studie het voordeel van behandeling bij deze patiënten niet vastgesteld.
In de CARE en LIPID studies kreeg ongeveer 80 % van de patiënten
acetylsalicylzuur als onderdeel van hun behandelschema.
Hart- en niertransplantatie:
De werkzaamheid van pravastatine bij patiënten die immunosuppressieve therapie
krijgen na:
- Een harttransplantatie is beoordeeld in één prospectief, gerandomiseerd, ge-
controleerd onderzoek (n= 97). Patiënten werden gelijktijdig behandeld met pra-
vastatinenatrium (20-40 mg) of geen pravastatine, en een standaard immuno-
suppressief behandelschema van cyclosporine,
prednison en
azathioprine.
De behandeling met pravastatine verlaagde significant het aantal afstotingen van
het hart met hemodynamische belasting na een jaar, verbeterde de overleving na
een jaar (p= 0,025), en verminderde het risico van coronaire vasculopathie in het
transplantaat zoals bepaald met angiografie en bij autopsie (p= 0,049).
Vastatifix Tablets
April 27, 2009
NL/H/0526/001-003
Module 1
Administrative Information
Page 12
Module 1.3.1
Summary of product characteristics,
CONFIDENTIAL
labelling and package leaflet
- Een niertransplantatie was gedurende 4 maanden onderzocht in één prospectief,
niet-gecontroleerd, niet-gerandomiseerd onderzoek (n= 48). Patiënten werden ge-
lijktijdig behandeld met wel of geen pravastatinenatrium (20 mg) en een standaard
immuunsuppressief behandelschema van cyclosporine en
prednison.
Bij patiënten na een niertransplantatie verminderde pravastatine significant zowel
de incidentie van meerdere afstotingsepisodes alsook de incidentie van met biop-
sie vastgestelde acute afstotingsepisodes, en het gebruik van stoottherapie met in-
jecties van zowel
prednisolon als
Muromonab-CD3.
Kinderen en adolescenten (8-18 jaar):
Een dubbel-blind, placebo gecontroleerd, ionderzoek derzuek bij 214 pediatrische
patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolaemie is uitgevoerd gedurende
2 jaa. Kinderen 8-13 jaar) werden gerandomiseerd voor placebo (n=63) of 20 mg pra-
vastatine per dag (n=65) en de adolescenten (14-18 jaar) werden gerandomiseerd
voor placebo (n=45) of 40 mg pravastatine per dag (n=41).
Inclusie in dit onderzoek vereiste
één ouder met of een klinische of een moleculaire
diagnose van familiaire hypercholesterolemie. De gemiddelde uitgangswaarde voor
LDL-C was 6,2 mmol/l (239 mg/dl) en 6,I mmol/l (237 mg/dl) bij pravastatine (inter-
val:3,9-10,5 mmoI/l [151-405 mg/dl]) en placebo (interval: 4,0
-9,7
mmol/l
[154-375 mg/dl]). Er was een significante gemiddelde daling van het LDL-C van
22,9% als ook vanl het totaal cholesteol (17,2%) bij de analyse van de samenge-
voegde gegevens bij zowel kinderen als adolescenten, gelijk aan de getoonde effecti-
viteit bij volwassenen met
20 mg pravstatine.
Het effect van de behandeling met pravastatine was gelijk in beide leeftijdsgroepen.
Het gemiddelde bereikte LDL-C was 4,8 mmol/l (186 mg/dl)
(interval: 1,7-9,4 mmol/dl [67-363 mg/dl]) bij de pravastatinegroep vergeleken met 6,1
mmol/l (236 mg/dl) (interval: 2,7-11,3 mmoI/l [105-438 mg/dl]) bij de placebogroep. Bij
personen die pravastatine kregen weden ten opzichte van placebo geen verschillen
gezien in
de onderzochte endocrinologische parameters
[ACTH, cortisol, DHEAS,
FSH, LH, TSH,
estradiol (meisjes) of
testosteron (jongens)]. Er waren ten opzichte
van placebo geen verschillen op het gebied van ontwikkeling, testikulair volume of
Tanner scores. De 'power' van deze studie om een verschil tussen de twee behande-
lingsgroepen aan te tonen was laag.
De lange-termijn effectiviteit van de behandeling met pravastatine in de kinderjaren
met
betrekking tot morbiditeit en mortaliteit als volwassene is niet vastgesteld.
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
Absorptie:
Pravastatine wordt oraal toegediend in de actieve vorm. Het wordt snel geabsor-
beerd, met piek plasmawaarden die bereikt worden 1 tot 1,5 uur na inname. Gemid-
deld wordt 34 % van de oraal toegediende dosis geabsorbeerd en is de systemische
beschikbaarheid ongeveer 17 %.
De aanwezigheid van voedsel in het maagdarmkanaal verlaagt de systemische be-
schikbaarheid, maar het cholesterol verlagend effect is onafhankelijk van inname met
of zonder voedsel.
Vastatifix Tablets
April 27, 2009
NL/H/0526/001-003
Module 1
Administrative Information
Page 13
Module 1.3.1
Summary of product characteristics,
CONFIDENTIAL
labelling and package leaflet
Na absorptie ondergaat 66 % van de pravastatine first-pass extractie in de lever, de
belangrijkste werkingsplaats en de plaats waar de belangrijkste cholesterolsynthese
en LDL-cholesterol klaring plaatsvindt. In vitro studies hebben laten zien dat pravasta-
tine wordt getransporteerd in de hepatocyten en beduidend minder in andere cellen.
Gezien dit substantiële first-pass effect in de lever, hebben plasmabepalingen van
pravastatine slechts beperkte waarde.
De plasmaconcentraties zijn proportioneel ten opzichte van de toegediende doserin-
gen.
Distributie:
De eiwitbinding van pravastatine is ongeveer 50 %. Het distributievolume is ongeveer
0,5 l/kg.
Een kleine hoeveelheid pravastatine wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Metabolisme en eliminatie:
Pravastatine wordt niet significant gemetaboliseerd door cytochroom P450 en het is
ook geen substraat of remmer van P-glycoproteïne, maar een substraat van andere
transporteiwitten.
Ongeveer 20 % van de toegediende orale dosis wordt in de urine uitgescheiden en
70 % in de faeces. De plasma eliminatiehalfwaardetijd van oraal toegediend pra-
vastatine ligt tussen 1,5 en 2 uur.
Na intraveneuze toediening is er 47 % renale klaring en 53 % klaring via galexcretie
en biotransformatie. Het belangrijkste degradatieprodukt is de 3-hydroxy-isomeer.
Deze metaboliet is
in vitro 10 tot 40 maal minder actief in het remmen van HMG-CoA
reductase dan pravastatine.
De systemische klaring van pravastatine is 0,81 l/uur/kg en de renale klaring is
0,38 l/uur/kg, dit wijst op tubulaire secretie.
Risicogroepen:
Pediatrische patiënten:
De gemiddelde Cmax en AUC waarden bij pediatrische patiënten, samengevoegd voor
leeftijd en geslacht, waren vergelijkbaar met de waarden waargenomen bij volwasse-
nen na een orale dosis van 20 mg
Leverfalen:
De systemische blootstelling aan pravastatine en zijn metabolieten is bij patiënten
met alcoholische cirrose ongeveer 50 % hoger dan bij patiënten met een normale le-
verfunctienction.
Nierfalen:
Er werden geen significante wijzigingen waargenomen bij patiënten met mild nierfa-
len. Echter ernstige en matig ernstige nierinsufficiëntie kan leiden tot een tweevoudi-
ge toename van de systemische blootstelling aan pravastatine en zijn metabolieten.
Vastatifix Tablets
April 27, 2009
NL/H/0526/001-003
Module 1
Administrative Information
Page 14
Module 1.3.1
Summary of product characteristics,
CONFIDENTIAL
labelling and package leaflet
5.3
Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek
Er zijn geen andere risico's voor de patiënt dan die verwacht kunnen worden als ge-
volg van het farmacologisch werkingsmechanisme.Dit is gebaseerd op conventionele
veiligheids-farmacologische, herhaalde-dosis-toxiciteits en reproductietoxiciteits stu-
dies.
Studies met herhaalde doses lieten zien dat pravastatine hepatotoxiciteit en myo-
pathie in verschillende maten kan veroorzaken. In het algemeen waren meetbaare ef-
fecten op deze weefsels pas zichtbaar bij doses van 50 maal of hoger de maximale
humane mg/kg dosis.
In vitro en in vivo studies naar genetische toxiciteit gaven geen aanwijzing voor po-
tentiële mutageniteit.
In een carcinogeniteits-onderzoek gedurende 2 jaar met pravastatine in doseringen
van 250 en 500 mg/kg/dag ( 310 keer de maximale mg/kg dosis voor mensen) bij
muizen werd er voor beide dosering in zowel mannetjes als vrouwtjes een statistisch
significante toename in incidentie van hepatocellulaire carcinomen gezien en van
longadenomen bij alleen vrouwtjes. In een 2-jaar durende studie waarbij ratten pra-
vastatine doseringen kregen van 100 mg/kg/dag (= 125 keer de maximale humane
dosering), werd bij alleen de mannetjes een significante toename gezien van de inci-
dentie van hepatocellulair carcinomen.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne
cellulose
E460
Natriumcroscarmellose
E468
Macrogol
8000
Copovidon
Calciumwaterstoffosfaat
watervrij
E341
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
E470b
Silica,
collodaal watervrij
E551
10 mg tablet:
Rood
ijzeroxide
E172
20 en 40 mg tabletten:
Geel
ijzeroxide
E172
Filmomhulling
Opadry clear YS-5-7044 bevattend:
Hyprolose
E463
Macrogol
400
Macrogol
3350
Hypromellose
E464
Vastatifix Tablets
April 27, 2009
NL/H/0526/001-003
Module 1
Administrative Information
Page 15
Module 1.3.1
Summary of product characteristics,
CONFIDENTIAL
labelling and package leaflet
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Vastatifix 10 mg, filmomhulde tabletten: 18 maanden
Vastatifix 20 mg, filmomhulde tabletten: 18 maanden
Vastatifix 40 mg, filmomhulde tabletten: 2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PCTFE-aluminium-blisterverpakkingen met 7, 10, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100 of
200 tabletten
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgroottes in de handel zijn.
6.6
Instructies voor gebruik en verwerking
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG)
Van-der-Smissen-Straße
1
22767
Hamburg
Duitsland
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Vastatifix 10 mg, filmomhulde tabletten: RVG 28017
Vastatifix 20 mg, filmomhulde tabletten: RVG 28018
Vastatifix 40 mg, filmomhulde tabletten: RVG 28019
9.
DATUM VAN GOEDKEURING/VERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Goedkeuring 17.05.2004/vernieuwing 30.11.2008
Vastatifix Tablets
April 27, 2009
NL/H/0526/001-003
Module 1
Administrative Information
Page 16
Module 1.3.1
Summary of product characteristics,
CONFIDENTIAL
labelling and package leaflet
10.
DATUM VAN (GEDEELTELIJKE) HERZIENING VAN DE SAMENVATTING
Laatste volledige herziening: 8 juli 2009
Printen
Doorsturen