Vesanoid capsules 10 mg
Registratienummer: RVG 20455
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Vesanoid , capsules 10 mg
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Werkzaam bestanddeel:
1 capsule bevat 10 mg tretinoïne.
Hulpstoffen:
1 capsule bevat 107,92 mg soja-olie.
De capsulehuls bevat tussen de 0,96 en 1,46 mg sorbitol (E 420).
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Capsules, zacht
De capsule is tweekleurig: oranje-geel/roodachtig-bruin.
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1. Therapeutische
indicaties
VESANOID (tretinoïne) is geïndiceerd voor het induceren van een remissie bij acute promyelocytaire
leukemie (APL; FAB classificatie AML-M3).
De behandeling is bedoeld voor eerder onbehandelde patiënten en voor patiënten die terugvallen na een
standaard chemotherapie (anthracycline en cytosine arabinosine of vergelijkbare therapieën) of voor
patiënten, die niet op chemotherapie reageren.
De combinatie van tretinoïne met chemotherapie verhoogt de overlevingskans en vermindert het risico
voor een terugval in vergelijking met alleen chemotherapie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Een dagelijkse dosis van 45 mg/m2 lichaamsoppervlakte verdeeld over twee gelijke doses wordt
aanbevolen voor orale toediening. Voor een volwassene is dit ongeveer een dosis van 8 capsules.
De capsules dienen samen met water doorgeslikt te worden. Capsules mogen niet gekauwd worden. Het
wordt aanbevolen de capsules tijdens of kort na de maaltijd in te nemen.
Er is beperkte informatie beschikbaar over het gebruik van tretinoïne bij kinderen ten aanzien van
veiligheid en effectiviteit.
Pediatrische patiënten kunnen met een dosis van 45 mg/m2 worden behandeld tenzij ernstige
toxiciteitsverschijnselen optreden.
Vooral bij kinderen met hardnekkige hoofdpijn moet reductie van de dosis overwogen worden.
De behandeling dient te worden voortgezet tot een volledige remissie is bereikt met een maximum van 90
dagen.
Wegens de beperkte informatie bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie dient als
voorzorgsmaatregel de dosering te worden verminderd tot 25 mg/m2.
Een volledige dosis chemotherapie op basis van anthracycline dient als volgt aan de tretinoïnebehandeling
te worden toegevoegd (zie rubriek 4.4):
·
Wanneer het leukocytenaantal bij het begin van de behandeling groter is dan 5 x 109/L, dient op
dag 1 de tretinoïnebehandeling samen met de chemotherapie te worden begonnen.
·
Wanneer het leukocytenaantal bij het begin van de behandeling minder is dan 5 x 109/L, maar snel
toeneemt gedurende de tretinoïnetherapie, dient de chemotherapie
onmiddellijk aan de
tretinoïnebehandeling te worden toegevoegd als een leukocytenaantal van meer dan 6 x 109/L op
dag 5, of als een aantal van meer dan 10 x 109/L op dag 10, of als een aantal van meer dan 15 x
109/L op dag 28 wordt bereikt.
·
Bij alle andere patiënten dient chemotherapie te worden gegeven onmiddellijk nadat een volledige
remissie is bereikt.
Als chemotherapie aan tretinoïne wordt toegevoegd vanwege hyperleukocytose, is het niet nodig de
tretinoïnedosis aan te passen.
Na afloop van de tretinoïnetherapie en de eerste chemotherapiekuur, dient een onderhouds-chemotherapie
op basis van anthracycline te worden gegeven; bijvoorbeeld nog twee kuren met een interval van 4 tot 6
weken.
Bij sommige patiënten kunnen de tretinoïne-plasmaspiegels significant dalen ondanks de continue
toediening.
4.3 Contra-indicaties Bekende overgevoeligheid voor tretinoïne, retinoïden of één van de hulpstoffen.
Zwangerschap (zie rubriek 4.6).
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Tetracyclinen (zie rubriek 4.5).
Vitamine-A (zie rubriek 4.5).
Vesanoid bevat soja-olie, hierdoor is Vesanoid gecontra-indiceerd bij patiënten die allergisch zijn voor
soja of pinda's.
4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Tretinoïne mag worden toegediend aan patiënten met acute promyelocytaire leukemie uitsluitend onder
nauwgezette supervisie van een arts die ervaring heeft opgedaan met de behandeling van
hematologische/oncologische ziekten.
Ondersteunende geëigende zorg dient te worden toegepast bij patiënten met acute promyelocytaire
leukemie, bijvoorbeeld bloedingsprofylaxe en directe behandeling bij infectie, tijdens de therapie met
tretinoïne. Het bloedbeeld, het stollingsprofiel, uitslagen van leverfunctietesten en de triglyceride- en
cholesterolspiegels dienen bij de patiënt frequent nagegaan te worden.
Tijdens klinisch onderzoek is frequent (in 75% van de gevallen) hyperleukocytose waargenomen, soms
gepaard gaand met het "retinoïnezuur-syndroom". Retinoïnezuur-syndroom is bij veel patiënten met acute
promyelocytaire leukemie die met tretinoïne werden behandeld aangetoond (tot 25% in sommige klinie-
ken).
Het retinoïnezuur-syndroom wordt gekenmerkt door koorts, dyspnoe, acute ademnood, longinfiltraten,
pleurale en pericardiale effusie, verlaagde bloeddruk, oedeem, toename van het lichaamsgewicht,
leverfalen, nierfalen en falen van meerdere organen.
Het retinoïnezuur-syndroom wordt dikwijls in verband gebracht met hyperleukocytose en het kan fataal
zijn.
De incidentie van het retinoïnezuur-syndroom wordt verminderd wanneer aan tretinoïne een volledige
dosis chemotherapie wordt toegevoegd op basis van het leukocytenaantal. De aanbevelingen voor de
gangbare therapeutische behandeling en de wijze van toediening worden uitgebreid beschreven in rubriek
4.2.
Als de patiënt enig symptoom of teken van dit syndroom vertoont, dient onmiddellijk een behandeling
met
dexamethason (elke 12 uur 10 mg, gedurende maximaal 3 dagen of tot de symptomen verdwijnen)
ingesteld te worden.
In geval van een matig of ernstig retinoïnezuur-syndroom dient een tijdelijke onderbreking van de
Vesanoidtherapie overwogen te worden.
Vesanoid kan pseudotumor cerebri veroorzaken. Deze aandoening dient volgens de gangbare medische
praktijk behandeld te worden. Tijdelijke onderbreking van de Vesanoidtoediening dient te worden
overwogen bij patiënten die niet op de behandeling reageren.
Sweet-syndroom of acute febriele neutrofiele dermatose reageerde indrukwekkend op een behandeling
met corticosteroïden.
Gedurende de eerste maand van de behandeling is er kans op het ontstaan van trombose (zowel veneus als
arterieel waarbij elk orgaansysteem betrokken kan raken (zie rubriek 4.8). Daarom moet voorzichtigheid
betracht worden wanneer patiënten behandeld worden met de combinatie van Vesanoid en
antifibrinolytica zoals
tranexaminezuur, aminocapronzuur of
aprotinine (zie rubriek 4.5).
Omdat hypercalciëmie tijdens de therapie kan voorkomen, dienen de serumcalciumspiegels te worden
gecontroleerd.
Preparaten met een lage dosis
progesteron ("minipil") werken gedurende de behandeling met tretinoïne
ondoeltreffend anticonceptief (zie rubriek 4.6).
Vesanoid bevat sorbitol, daarom dienen patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-
intolerantie Vesanoid niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Tetracyclinen: systemische behandeling met retinoïden kan een verhoging van de intracraniale druk
veroorzaken. Omdat tetracyclinen ook een verhoging van de intracraniale druk kunnen veroorzaken,
mogen patiënten niet tegelijkertijd met tretinoïne en tetracyclinen behandeld worden (zie rubriek 4.3).
Vitamine-A: Zoals dit ook het geval is met andere retinoïden, mag tretinoïne niet in combinatie met
vitamine-A toegediend worden, omdat symptomen van hypervitaminose-A versterkt kunnen worden (zie
rubriek 4.3).
Het effect van voedsel op de biologische beschikbaarheid van tretinoïne is niet vastgesteld, maar omdat
bekend is dat de biologische beschikbaarheid van retinoïden, als groep, toeneemt in aanwezigheid van
voedsel, wordt aanbevolen om tretinoïne tijdens de maaltijd of kort daarna in te nemen.
Omdat tretinoïne via het hepatisch cytochroom P-450 systeem wordt gemetaboliseerd, bestaat de
mogelijkheid dat bij patiënten, die tegelijkertijd worden behandeld met geneesmiddelen, die ook dit
systeem induceren of remmen, de farmacokinetische parameters veranderen. Geneesmiddelen die in het
algemeen hepatische P-450 enzymen induceren omvatten
rifampicine, glucocorticosteroïden,
fenobarbital en pentobarbital. Geneesmiddelen die in het algemeen hepatische P-450 enzymen remmen omvatten
ketoconazol,
cimetidine,
erythromycine,
verapamil,
diltiazem en
ciclosporine. Er zijn geen gegevens die
erop wijzen dat co-medicatie met deze middelen de effectiviteit of de toxiciteit van tretinoïne
vermeerdert of vermindert.
Er zijn zeldzame gevallen van fatale trombotische complicaties gemeld bij patiënten die tegelijkertijd
behandeld werden met all-trans retinoïnezuur en antifibrinolytica zoals
tranexaminezuur,
aminocapronzuur of aprotinine (zie rubriek 4.4). Daarom moet voorzichtigheid betracht worden
als all-trans retinoïnezuur samen met deze middelen wordt toegediend.
Er zijn geen gegevens over de mogelijke farmacokinetische interactie tussen tretinoïne en daunorubicine
of AraC.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Alle hieronder aangegeven maatregelen dienen beschouwd te worden in relatie tot de
ernst van de ziekte en de noodzaak van de behandeling.
Zwangerschap: Vesanoid bevat een retinoïd lijkend op vitamine A. Daarom mag Vesanoid niet gebruikt
worden door vrouwen die zwanger zijn of mogelijk zwanger kunnen raken. Tretinoïne veroorzaakt
ernstige aangeboren afwijkingen wanneer het tijdens de zwangerschap gebruikt wordt. Het gebruik is dan
ook gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen of vrouwen die tijdens de behandeling en binnen één
maand na het staken van de behandeling zwanger kunnen worden, tenzij de toestand van de patiënt zo
ernstig is en de noodzaak van de behandeling zo urgent is, dat de voordelen van behandeling met
tretinoïne opwegen tegen het risico van afwijkingen bij de foetus.
Er is een zeer groot risico dat elke aan tretinoïne blootgestelde foetus zich ontwikkelt tot een misvormd
kind als de vrouw zwanger raakt tijdens de behandeling met tretinoïne, ongeacht de dosering en de duur
van de behandeling.
Een behandeling met tretinoïne dient bij vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd dan ook
uitsluitend te worden begonnen als aan elk van de volgende voorwaarden is voldaan:
·
Zij is door haar arts ingelicht over de risico's van zwanger worden gedurende de therapie en
gedurende één maand na het staken van de therapie.
·
Zij is bereid om zich aan de vereiste effectieve anticonceptie te houden: het zonder onderbreking
toepassen van een betrouwbare anticonceptiemethode gedurende de therapie en gedurende één
maand na beëindiging van de behandeling met tretinoïne (zie rubriek 4.4).
·
Tijdens de therapie moet elke maand een zwangerschapstest gedaan worden..
Mocht de patiënte ondanks deze voorzorgsmaatregelen toch zwanger raken tijdens de therapie of
gedurende de eerste maand na het staken van de behandeling met tretinoïne, dan is er een grote kans
op ernstige afwijkingen van de foetus, in het bijzonder als tretinoïne tijdens de eerste drie maanden
van de zwangerschap werd gebruikt.
Borstvoeding: moet worden gestaakt zodra met de therapie met tretinoïne wordt begonnen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Vesanoid heeft lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen,
vooral als patiënten last hebben van duizeligheid of ernstige hoofdpijn.
4.8 Bijwerkingen De meest voorkomende bijwerkingen die optreden bij patiënten die met de aanbevolen dagelijkse dosis
tretinoïne worden behandeld, komen overeen met de verschijnselen en symptomen van het
hypervitaminose-A syndroom (zoals bij andere retinoïden).
Retinoïnezuur-syndroom is bij veel patiënten met acute promyelocytaire leukemie die met tretinoïne
werden behandeld aangetoond (tot 25% in sommige klinieken).
Het retinoïnezuur-syndroom wordt gekenmerkt door koorts, dyspnoe, acute ademnood, longinfiltraten,
pleurale en pericardiale effusie, verlaagde bloeddruk, oedeem, toename van het lichaamsgewicht,
leverfalen, nierfalen en falen van meerdere organen. Het retinoïnezuur-syndroom wordt dikwijls in
verband gebracht met hyperleukocytose en het kan fataal zijn. Voor de preventie en de behandeling van
het retinoïnezuur-syndroom zie rubriek 4.4.
Tevens zijn de volgende bijwerkingen gemeld tijdens klinische studies en sinds het in de handel brengen.
("Onbekende frequentie" correspondeert met ervaringen sinds het in de handel brengen)
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Onbekende frequentie: Necrotiserende fasciitis
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Onbekende frequentie: Trombocytemie, basofilie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer vaak ( 1/10): Verminderde eetlust
Onbekende frequentie: Hypercalciëmie
Psychische aandoeningen:
Zeer vaak ( 1/10): Verwardheid, angst, depressie, insomnia
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak ( 1/10): Hoofdpijn, verhoogde intracraniale druk, benigne intracraniale hypertensie,
duizeligheid, paresthesie
Onbekende frequentie: Cerebrovasculair accident
Oogaandoeningen:
Zeer vaak ( 1/10): Visusstoornissen, aandoeningen van het oogbindvlies
Evenwichtsorgaan- en gehooraandoeningen:
Zeer vaak ( 1/10): Gehoorbeschadiging
Hartaandoeningen:
Zeer vaak ( 1/10): Aritmie
Onbekende frequentie: Myocard infarct
Bloedvataandoeningen:
Zeer vaak ( 1/10): Blozen
Onbekende frequentie: Trombose, vasculitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Zeer vaak ( 1/10): Respiratoir falen, nasale droogheid, astma
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak ( 1/10): Droge mond, misselijkheid, braken, pijn in de onderbuik, diarree, constipatie,
pancreatitis, cheilitis
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak ( 1/10): Erytheem, uitslag, pruritis, alopecia, hyperhidrose
Onbekende frequentie: Erythema nodosum, acute febriele neutrofiele dermatose
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zeer vaak ( 1/10): Botpijn
Onbekende frequentie: Myositis
Nier- en urinewegaandoeningen:
Onbekende frequentie: Nierinfarct
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Onbekende frequentie: Genitale ulceratie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak ( 1/10): Pijn op de borst, rillingen, malaise
Onderzoeken:
Zeer vaak ( 1/10): Verhoogd bloedtriglyceride, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedcholesterol,
verhoogd transaminase
Onbekende frequentie: Verhoogd histamineniveau
De beslissing de therapie te onderbreken of voort te zetten dient genomen te worden op basis van een
beoordeling van de voordelen van de behandeling ten opzichte van de ernst van de bijwerkingen.
Teratogenese: zie rubriek 4.6.
Er is beperkte informatie beschikbaar over de veiligheid bij het gebruik van tretinoïne bij kinderen.
Er zijn enige vermeldingen over een toegenomen toxiciteit bij kinderen, die behandeld zijn met tretinoïne,
in het bijzonder een toename van pseudotumor cerebri.
4.9 Overdosering In geval van overdosering met all-trans retinoïnezuur, kunnen reversibele verschijnselen van
hypervitaminose-A (hoofdpijn, misselijkheid, braken, mucocutane symptomen) optreden.
De aanbevolen dosis bij acute promyelocytaire leukemie is één kwart van de maximaal getolereerde dosis
bij patiënten met een solide tumor en lager dan de maximaal getolereerde dosis bij kinderen.
Er is geen speciale behandeling in het geval van een overdosis, het is echter belangrijk dat de patiënt in
een gespecialiseerde hematologische afdeling wordt behandeld.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Cytostatisch differentiërend middel, ATC-code: L01XX14
Tretinoïne is een natuurlijke metaboliet van retinol en behoort tot de groep van de retinoïden, die
natuurlijke en synthetische analoga omvat.
In-vitro onderzoek met tretinoïne heeft aangetoond dat de differentiatie wordt geïnduceerd en de
proliferatie wordt geremd bij cellen in getransformeerde hemopoëtische cellijnen, inclusief humane
myeloïde leukemie cellijnen.
Het werkingsmechanisme bij acute promyelocytaire leukemie is niet bekend maar het kan een gevolg zijn
van een modificatie in de binding van tretinoïne aan een nucleaire retinoïnezuur receptor (RAR), gegeven
het feit dat de -receptor van retinoïnezuur wordt veranderd door fusie met een eiwit, PML genoemd.
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
Tretinoïne is een endogene metaboliet van vitamine A, die van nature in het plasma aanwezig is.
Na orale toediening wordt tretinoïne geabsorbeerd in het maagdarmstelsel en de maximale
plasmaconcentratie wordt bij gezonde vrijwilligers na 3 uur bereikt.
Er zijn bij patiënten grote inter-individuele en intra-individuele verschillen in de spiegels van tretinoïne.
Tretinoïne wordt sterk gebonden aan plasma eiwitten. Na piekwaarden neemt de plasmaconcentratie af
met een gemiddelde eliminatie-halfwaardetijd van 0,7 uur. Na een eenmalige dosis van 40 mg zijn de
plasmaconcentraties na 7 tot 12 uur weer op het endogene niveau. Er is geen cumulatie van tretinoïne
waargenomen na meervoudige doses en het wordt niet in de weefsels opgeslagen.
Na een orale dosis van radioactief gelabeld tretinoïne werd ongeveer 60% van de radioactiviteit
teruggevonden in de urine en ongeveer 30% in de faeces. De in de urine teruggevonden metabolieten
ontstonden door oxidatie en glucuronidering.
Bij continue toediening kan een aanzienlijke afname van de plasmaconcentratie optreden, mogelijk ten
gevolge van de inductie van het cytochroom P-450 enzym dat na orale toediening de klaring verhoogt en
de biologische beschikbaarheid vermindert.
Op het moment zijn er geen gegevens over de mogelijke interactie tussen tretinoïne en
daunorubicine.
Er is geen onderzoek verricht naar de noodzaak tot doseringsaanpassing bij nier- of leverinsufficiëntie.
Als voorzorgsmaatregel wordt een doseringsverlaging aanbevolen (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Orale toediening van tretinoïne bij dieren wees op een zeer lage acute toxiciteit van de stof in alle
onderzochte species.
Bij dierproeven is aangetoond dat de acute toxiciteit van oraal toegediend tretinoïne bij alle onderzochte
species laag is. Na een langere periode van toediening werd bij ratten een dosis- en tijdsafhankelijk verlies
van de botmatrix, een vermindering van het erythrocytenaantal en toxische veranderingen in nieren en
testes gevonden.
Bij honden werden hoofdzakelijk aandoeningen betreffende de spermatogenese en hyperplasie van het
beenmerg gevonden.
De belangrijkste metabolieten van tretinoïne ( 4-oxo-tretinoïne, isotretinoïne en 4-oxo-isotretinoïne) zijn
minder effectief dan tretinoïne met betrekking tot het induceren van differentiatie van humane
leukemische cellen (HL 60).
Subchronische en chronische toxiciteitsstudies bij ratten duidden er op dat de orale dosis, waarbij geen
effect optrad, 1 mg/kg/dag of minder bedroeg; bij honden ging 30 mg/kg/dag gepaard met toxische
effecten waaronder gewichtsverlies en dermatologische en testiculaire veranderingen.
Reproductiestudies bij dieren toonden de teratogene activiteit van tretinoïne aan.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniteit.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule:
Gele bijenwas
Gehydrogeneerde soja-olie
Ten dele gehydrogeneerde soja-olie
Soja-olie
Capsulehuls:
Gelatine
Glycerol (E 422)
Karion 83: sorbitol (E 420),
mannitol (E 421), zetmeel (maïs)
Titaniumdioxide (E 171)
Geel ijzeroxide (E 172)
Rood ijzeroxide (E 172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Flacons:
Bewaren beneden 30 °C.
De flacon zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Verpakking in blisters:
Bewaren beneden 30 °C.
Bewaar de blisters in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakkingen
Amberkleurige flacons met 100 capsules;
PVC/PE/PVDC/
aluminium blisters met 100 capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Gebruik en verwerking: geen speciale vereisten
Verwijdering: alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Registratiehouder:
Roche Nederland B.V.
Postbus 44
3440 AA Woerden
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 20455
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning: 19 augustus 1996
Datum van hernieuwing van de vergunning: 16 augustus 2006
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
17 december 2008
Printen
Doorsturen