Zavedos poeder voor oplossing voor injectie 5 mg en 10 mg
Registratienummer: RVG 14201
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zavedos, poeder voor oplossing voor injectie 5 mg en 10 mg
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
De injectieflacons met Zavedos, poeder voor oplossing voor injectie bevatten respectievelijk 5 of 10
mg
idarubicinehydrochloride.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
VORM
Poeder voor oplossing voor injectie
4. KLINISCHE
GEGEVENS
4.1 Therapeutische
indicaties
Acute Myeloïde Leukemie (AML) bij volwassenen: voor remissie-inductie als eerstelijnsbehandeling
of voor remissie-inductie bij recidief of refractaire patiënten.
Acute lymfocytaire leukemie (ALL) bij volwassenen en kinderen: tweedelijnsbehandeling.
Zavedos kan in chemotherapiecombinaties met andere cytotoxische middelen gebruikt worden.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De dosis wordt doorgaans berekend op grond van het lichaamsoppervlak (mg/m ).
²
Acute Myeloïde Leukemie (AML)
Bij volwassenen met ANLL wordt een dosering aanbevolen van 12 mg/m intraveneus per dag
²
gedurende 3 dagen in combinatie met
cytarabine. Een ander doseringsschema dat bij ANLL werd
gebruikt, zowel in monotherapie als in combinatie, is 8 mg/m intraveneus/dag gedurende 5 dagen.
²
Acute lymfocytaire leukemie (ALL)
In monotherapie voor ALL bedraagt de aanbevolen dosis bij volwassenen 12 mg/m intraveneus per
²
dag gedurende 3 dagen en bij kinderen 10 mg/m2 intraveneus per dag gedurende 3 dagen.
Bij al deze doseringsschema's moet ook rekening worden gehouden met de hematologische status van
de patiënt en de dosis van andere cytotoxische middelen bij combinatietherapie.
Dosisaanpassingen
Lever- of nierfunctiestoornissen. Hoewel geen specifieke aanbeveling kan worden gedaan omdat de beschikbare gegevens bij patiënten
met lever- en/of nierstoornissen beperkt zijn, dienen dosisaan-passingen te worden overwogen bij
patiënten met bilirubinespiegels tot 34,2 µmol/l (afgerond naar 30 µmol/l) en/of creatininespiegels tot
176,8 µmol/l (afgerond naar 180 µmol/l)(zie rubriek 4.4).
Idarubicine dient niet te worden toegediend bij patiënten met ernstige lever- en/of nierfunctie-
stoornissen (zie rubriek 4.3).
Voor de reconstitutie van Zavedos, poeder voor oplossing voor injectie, dient de inhoud van een flesje
van 5 mg te worden opgelost in 5 ml en de inhoud van een flesje van 10 mg in 10 ml water voor
injecties (Ph. Eur.) (zie ook rubriek 6.6).
pagina
1
van
11
Voorzichtigheid is geboden bij de intraveneuze toediening van
idarubicine. De gereconstitueerde
oplossing van Zavedos mag alleen intraveneus worden toegediend via het slangetje van een vrij lopend
intraveneus infuus van 0,9 %
natriumchloride of 5%
glucose (zie rubriek 6.6). De injectietijd moet 5-
10 minuten zijn. Deze techniek beperkt het gevaar voor trombose of periveneuze extravasatie die
oorzaak kan zijn van ernstige cellulitis, vesicatie en weefselnecrose. Een bolusinjectie wordt afgeraden
vanwege het gevaar van extravasatie, die zelfs kan optreden wanneer er voldoende bloed kan worden
opgetrokken in de spuit (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Flebosclerose kan optreden als gevolg van injectie in een klein bloedvat of door eerdere injectie in
dezelfde ader. Het risico van flebitis/tromboflebitis op de injectieplaats kan geminimaliseerd worden
door de aanbevolen toedieningswijze te volgen, bijvoorbeeld door opeenvolgende injecties op
verschillende plaatsen toe te dienen (zie rubriek 4.4).
4.3 Contra-indicaties
-
overgevoeligheid voor idarubicine of een van de andere bestanddelen van het product, andere
antracyclines of antraceendionen;
-
ernstige leverfunctiestoornissen;
-
ernstige nierfunctiestoornissen;
-
ernstige myocardinsufficiëntie;
-
recent doorgemaakt myocardinfarct;
-
ernstige aritmiëen;
-
aanhoudende beenmergdepressie;
-
eerdere behandeling met een maximale cumulatieve dosis idarubicine en/of andere
cardiotoxische producten (anthracyclines en anthraceendionen, zie rubriek 4.4);
-
niet onder controle gebrachte infecties;
-
lactatie (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Idarubicine mag slechts gebruikt worden onder toezicht van artsen met ervaring met chemotherapie en
leukemie. Het is noodzakelijk om de toxiciteit nauwgezet onder controle te houden.
Voordat de behandeling met idarubicine wordt gestart dienen patiënten hersteld te zijn van acute
toxiciteit door eerdere cytotoxische behandeling (zoals stomatitis, neutropenie, trombocytopenie en
gegeneraliseerde infecties).
Hematologische toxiciteit
Idarubicine is een krachtige onderdrukker van het beenmerg. Ernstige myelosuppressie zal dan ook bij
alle patiënten bij therapeutische doses van deze middelen optreden en zorgvuldige monitoring van de
bloedparameters is daarom vereist. Het hematologisch profiel dient daarom vóór en tijdens elke
behandelingscyclus met idarubicine te worden bepaald, waaronder een differentiële telling van de
witte bloedcellen (WBC). De hematologische toxiciteit van idarubicine manifesteert zich voornamelijk
als een dosis-afhankelijke reversibele leukopenie en/of granulocytopenie (neutropenie) en is de meest
voorkomende acute dosisbeperkende toxiciteit van dit geneesmiddel. Leukopenie en neutropenie zijn
over het algemeen ernstig; trombocytopenie en anemie kunnen ook optreden. Tellingen van
neutrofielen en bloedplaatjes bereiken doorgaans hun nadir 10 tot 14 dagen na toediening van het
geneesmiddel; de celtellingen keren echter meestal tijdens de derde week terug naar normale waarden.
Klinische consequenties van ernstige myelosuppressie omvatten koorts, infecties, sepsis/septikemie,
septische shock, bloedingen, weefselhypoxie of overlijden: fatale infecties of bloedingen zijn
gerapporteerd bij patiënten gedurende periodes met ernstige myelosuppressie. Voordat met de
behandeling wordt begonnen dienen adequate maatregelen te worden genomen om systemische
infectie te voorkomen. Het middel mag niet worden gegeven aan patiënten met reeds bestaande
onderdrukking van het beenmerg ten gevolge van een vorige chemotherapeutische behandeling of
radiotherapie, tenzij het verwachte voordeel dit risico rechtvaardigt. De laboratorium- en
behandelingsvoorzieningen moeten dusdanig zijn, dat de geneesmiddeltoxiciteit goed bewaakt kan
pagina
2
van
11
worden en dat een patiënt die lijdt aan de gevolgen van die toxiciteit beschermd en behandeld kan
worden. Het moet mogelijk zijn een ernstige hemorrhagische toestand en/of een ernstige infectie snel
en doeltreffend te behandelen.
Cardiotoxiciteit
Cardiotoxiciteit is een bekende risicofactor van antracyclines. Dergelijke toxiciteit kan zich
manifesteren als een in potentie fataal hartfalen, acute levensbedreigende aritmie of andere
cardiomyopathieën. Cardiotoxiciteit kan vroeg (acuut) optreden, dwz tijdens de behandeling, of laat
(vertraagd), dwz laat tijdens of verschillende weken na beëindiging van de behandeling.
Vroege (acute) toxiciteit Acute toxiciteit door idarubicine bestaat vooral uit sinustachycardie en/of afwijkingen van het
electrocardiogram (ECG), zoals niet-specifieke veranderingen van de ST-T golven. Zowel
tachyaritmiëen, waaronder voortijdige ventriculaire contracties en ventriculaire tachycardie,
bradycardie, als atrioventriculair en bundeltakblok zijn ook gemeld. Deze effecten voorspellen
doorgaans niet de ontwikkeling van vertraagde cardiotoxiciteit, zijn zelden van klinische betekenis en
vormen in het algemeen geen reden om de behandeling met idarubicine te stoppen.
Late (vertraagde) toxiciteit Vertraagde cardiotoxiciteit ontwikkelt zich doorgaans laat in de loop van de therapie of binnen 2 tot 3
maanden na beëindiging van de behandeling; er zijn ook voorvallen gemeld die verscheidene maanden
tot jaren na het voltooien van de therapie optraden. Vertraagde cardiomyopathie kan zich manifesteren
als een verminderde linkerventriculaire ejectiefractie (LVEF) en/of als tekenen of symptomen van
congestief hartfalen (CHF) zoals dyspnoea, longoedeem, afhankelijk oedeem, hartvergroting,
hepatomegalie, oligurie, ascites, pleurale effusie en galopritme van het hart. Subacute effecten zoals
pericarditis/myocarditis zijn ook gemeld. Levensbedreigende CHF is de ernstigste vorm van door
antracyclines geïnduceerde cardiomyopathie en geeft de cumulatieve dosisbeperkende toxiciteit van
het geneesmiddel aan.
Cumulatieve dosislimieten
Cumulatieve dosislimieten voor intraveneus idarubicine zijn niet bepaald. Idarubicine-gerelateerde
cardiomyopathie werd echter gemeld bij 5% van de patiënten die intraveneus cumulatieve doses van
150 tot 290 mg/m2 kregen. Beschikbare gegevens van patiënten die behandeld waren met cumulatieve
doses tot 400 mg/ m2 (oraal), wijzen op een kleine kans op cardiotoxiciteit.
Voorzorgen bij en behandeling van cardiotoxiciteit De hartfunctie dient zorgvuldig te worden bewaakt voordat behandeling met idarubicine wordt gestart
en dit dient gedurende de gehele behandeling te worden voortgezet om het risico van ernstige
hartafwijkingen te voorkomen. Ofschoon een endomyocard-biopsie gezien wordt als het beste
diagnostische middel voor een door antracycline geïnduceerde cardiomyopathie, is deze invasieve
ingreep niet gemakkelijk op routinebasis uit te voeren. De routinebepaling van de hartfunctie tijdens
behandeling met idarubicine kan bestaan uit electrocardiogram (ECG) en de bepaling van de
linkerventriculaire ejectiefractie (LVEF).
ECG Veranderingen in het ECG zijn in het algemeen een indicatie voor voorbijgaande toxiciteit. Een
reductie van het QRS voltage echter, of een verlenging buiten de normale grenzen van het systolische
tijdsinterval, kunnen een indicatie zijn - zoals ook een vermindering van de LVEF - van een typische
door antracyclines geïnduceerde cardiomyopathie.
LVEF Regelmatige controle van de LVEF tijdens de behandeling kan het risico verminderen door direct met
idarubicine te stoppen bij de eerste signalen van een verslechtering van de functie. Geschikte
kwantitatieve methoden voor het herhaald beoordelen van de hartfunctie (beoordeling van de LVEF)
zijn de `Multiple Gated Acquisition'-scan (MUGA) of echocardiografie (ECHO). Een beoordeling van
het hart door middel van een ECG en ofwel een MUGA-scan ofwel een ECHO wordt aanbevolen bij
aanvang van de behandeling, vooral bij patiënten met risicofactoren van een verhoogde cardio-
toxiciteit. Herhaalde MUGA- of ECHO-bepalingen van de LVEF dienen voornamelijk te worden
uitgevoerd bij hogere cumulatieve antracyclinedoses. De voor de beoordeling gebruikte techniek dient
door heel het vervolgonderzoek consistent te zijn.
Risicofactoren Eerdere behandeling met hoge cumulatieve doseringen antracyclines of met andere potentieel
cardiotoxische stoffen en gelijktijdige of eerdere radiotherapie van het mediastinale-pericardiale
pagina
3
van
11
gebied zijn co-factoren voor een toegenomen risico op idarubicine-geïnduceerde cardiotoxiciteit. Het
risico op cardiotoxiciteit is ook verhoogd bij patiënten met een preëxistente of een sluimerende
hartaandoening (met inbegrip van leukemische pericarditis en/of myocarditis) of met een bijzondere
klinische aandoening (bijv. anemie, ernstige infecties). Ook het gelijktijdig gebruik van
geneesmiddelen die de contractiliteit van het hart onderdrukken, vormt een risicofactor.
Onder deze omstandigheden dient de hartfunctie bijzonder nauwgezet onder controle gehouden te
worden, in het bijzonder bij risicopatiënten of patiënten die hoge cumulatieve doses krijgen, en dient
er een grondige risico-voordeel afweging te worden gemaakt van het voortzetten van de
idarubicinebehandeling bij patiënten met een verminderde hartfunctie.
Kinderen en zuigelingen Bij kinderen en zuigelingen blijkt een grotere gevoeligheid te bestaan voor het ontwikkelen van door
antracyclines geïnduceerde cardiotoxiciteit; van de hartfunctie dient een periodieke lange-termijn-
evaluatie te worden uitgevoerd.
Gastrointestinaal Idarubicine is emetogeen. Mucositis (voornamelijk stomatitis, minder vaak oesophagitis) treedt
doorgaans kort na de toediening van het geneesmiddel op en kan indien ernstig in enkele dagen leiden
tot ontwikkeling van ulceraties van de mucosa; de meeste patiënten herstellen van deze bijwerking in
de derde week van de behandeling. Darmperforatie kan mogelijk optreden (zie rubriek 4.8).
Lever- en/of nierfunctiestoornissen
Aangezien lever- en/of nierfunctiestoornissen de farmacokinetiek van idarubicine kunnen
beïnvloeden, dient de functie van de lever en de nieren met de gebruikelijke laboratoriumtesten (met
serumbilirubine en creatinineserumconcentratie als indicatoren) voor en tijdens de behandeling te
worden geëvalueerd. In een aantal fase III-klinische studies was de behandeling gecontraïndiceerd als
de bilirubine- en of de creatinineserumconcentraties hoger dan 2 mg% waren. Met andere
antracyclines wordt de dosis doorgaans met 50% verminderd als de bilirubine en de
creatinineconcentraties tussen de 1,2 en 2,0 mg% liggen.
Tumorlysis syndroom
Ten gevolge van snelle lyse van leukemische cellen kan hyperurikemie optreden. Bloedspiegels van
urinezuur,
kalium, calciumfosfaat en creatinine dienen na initiële behandeling gecontroleerd te
worden. In geval van hyperurikemie moet een gepaste behandeling worden ingesteld. Hydratatie, het
alkalisch maken van de urine en profylaxe met
allopurinol om hyperurikemie te voorkomen kunnen de
potentiële complicaties van het tumorlysis syndroom tot een minimum beperken.
Effecten op de injectieplaats
Flebosclerose kan het gevolg zijn van een injectie in een klein bloedvat of van eerdere injecties in
hetzelfde bloedvat. Het risico van flebitis/tromboflebitis op de injectieplaats kan geminimaliseerd
worden door de aanbevolen toedieningswijze te volgen (zie rubriek 4.2).
Extravasatie
Extravasatie van Zavedos op de injectieplaats tijdens intraveneuze injectie kan lokaal pijn, ernstige
weefselbeschadigingen (blaarvorming, ernstige cellulitis) en necrose veroorzaken. Indien zich tijdens
de intraveuze toediening van idarubicine tekenen of symptomen van extravasatie voordoen, dient het
geneesmiddelinfuus onmiddellijk te worden stopgezet.
Mutagenese
Aangezien idarubicine in potentie mutageen is, kan het middel chromosomale beschadiging
veroorzaken van de menselijke spermatozoa; daarom dienen mannen die behandeld worden met
idarubicine gedurende de behandeling en tot 6 maanden na het staken van de behandeling
contraceptieve maatregelen te nemen (zie rubriek 4.6).
Secundaire leukemie: secundaire leukemie, met of zonder preleukemische fase, is gemeld bij patiënten
die werden behandeld met antracyclines, waaronder idarubicine. Secundaire leukemie komt meer voor
wanneer dergelijke producten worden gegeven in combinatie met DNA-beschadigende
pagina
4
van
11
antineoplastische verbindingen, wanneer patiënten intensief zijn voorbehandeld met cytotoxische
geneesmiddelen, of wanneer de antracyclinedoses zijn toegenomen.
Immunosuppressieve effecten/verhoogde gevoeligheid voor infecties Toediening van levende of levend-verzwakte vaccins aan door chemotherapeutica, waaronder
idarubicine, immunogecompromitteerde patiënten kan leiden tot ernstige of fatale infecties. Vaccinatie
met levend vaccin dient te worden vermeden bij patiënten die idarubicine krijgen. Gedood of
geïnactiveerd vaccin mag worden toegediend; de respons op dergelijke vaccins kan echter worden
verminderd.
Effecten op het voortplantingsstelsel
Mannen die met idarubicinehydrochloride behandeld worden, wordt geadviseerd om anticonceptieve
maatregelen te treffen en, indien van toepassing en indien beschikbaar, advies in te winnen over de
mogelijkheid om sperma te preserveren vanwege de kans op het ontstaan van irreversibele infertiliteit
als gevolg van de behandeling.
Overig Geheel in overeenstemming met andere cytotoxische middelen zijn bij het gebruik van idarubicine
tromboflebitis en trombo-embolische fenomenen, waaronder longembolie, gemeld.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Idarubicine wordt voornamelijk door cytochroom P450 2C9 en 2D6 gemetaboliseerd.
Idarubicinespiegels nemen daarom toe als deze enzymen geremd worden.
Idarubicine is een krachtig myelosuppressief middel en combinaties met andere chemotherapeutische
middelen met een gelijksoortige activiteit zullen dan ook leiden tot additieve toxiciteit, vooral met
betrekking tot hematologische effecten/effecten op het beenmerg en gastrointestinale effecten (zie
rubriek 4.4). Zowel het gebruik van idarubicine in een combinatie van chemotherapie met andere
mogelijk cardiotoxische geneesmiddelen, als het gelijktijdig gebruik van andere cardioactieve
verbindingen (bv. calciumkanaalblokkers), vereist controle van de hartfunctie gedurende de gehele
behandeling.
Veranderingen in de lever- of nierfunctie die veroorzaakt worden door gelijktijdige therapiëen, kunnen
het metabolisme, de farmacokinetiek en de therapeutische werkzaamheid en/of toxiciteit van
idarubicine beïnvloeden (zie rubriek 4.4).
Een additief myelosuppressief effect kan optreden wanneer tegelijkertijd of binnen 2-3 weken voor de
behandeling met idarubicine radiotherapie wordt gegeven.
4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van idarubicine bij zwangere vrouwen.
Uit dierexperimentele studies is teratogeniciteit en andere reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek
5.3) Het potentiële risico voor de mens is onbekend.
Op grond van resultaten uit dierexperimentele studies en het werkingsmechanisme van idarubicine
wordt het gebruik van zavedos tijdens de zwangerschap, met name in het eerste trimester, ontraden. In
ieder individueel geval moeten de te verwachten voordelen van de behandeling worden afgewogen
tegen het mogelijke risico voor de ongeborene. Patiënten met kinderwens dienen na het beëindigen
van de behandeling, geadviseerd te worden om, zo mogelijk en indien van toepassing,
erfelijkheidsadvies in te winnen.
Borstvoeding
Het is niet bekend of idarubicine en zijn metabolieten worden uitgescheiden in menselijke
moedermelk. Het geven van borstvoeding tijdens de behandeling met zavedos is gecontraïndiceerd
(zie rubriek 4.3).
pagina
5
van
11
Fertiliteit
Het is niet bekend of idarubicine een negatieve invloed op de menselijke vruchtbaarheid heeft.
Aangezien idarubicine in potentie mutageen is, kan het middel chromosomale schade veroorzaken van
de menselijke spermatozoa. Mannen en vrouwen die behandeld worden met zavedos dienen zowel
tijdens als gedurende 6 maanden na het staken van de behandeling contraceptieve maatregelen te
nemen (zie rubriek 4.4).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Het effect van idarubicine op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken is niet
systematisch onderzocht. Omdat idarubicine is bedoeld voor toediening in de kliniek onder nauwgezet
medisch toezicht, is het dan ook niet de bedoeling dat patiënten tijdens de behandeling voertuigen
besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De frequenties van bijwerkingen zijn gebaseerd op de volgende categorieën:
Zeer vaak (1/10)
Vaak (1/100 tot <1/10)
Soms (1/1.000 tot <1/100)
Zelden (1/10.000 tot < 1/1.000)
Zeer zelden (<1/10.000)
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Zeer vaak:
infectie
Soms:
sepsis/septikemie
Niet bekend:
septische shock
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen):
Soms:
secundaire leukemiëen (acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom,
zie rubriek 4.4)
Niet bekend:
tumorlysissyndroom
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Zeer vaak:
ernstige myelosuppressie*, beenmergdepressie, anemie, ernstige leukopenie*,
febriele neutropenie, neutropenie, granulocytopenie, trombocytopenie*
Immuunsysteemaandoeningen:
Zeer zelden:
anafylaxie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer vaak:
anorexia
Soms:
hyperurikemie
Zenuwstelselaandoeningen:
Zelden: cerebrale
hemorrhagie
Hartaandoeningen:
Vaak:
cardiomyopathie, sinustachycardie, tachyaritmiëen, asymptomatische reductie van
de linker ventrikel ejectiefractie, congestief hartfalen*
Soms:
ECG abnormaal (zoals niet-specifieke ST-T golfveranderingen), myocardinfarct
Zeer zelden:
pericarditis, myocarditis,atrioventriculair blok, bundeltakblok
Niet bekend: ventriculaire dysfunctie, maligne dysritmieën, ernstige hartfunctiestoornissen
pagina
6
van
11
Bloedvataandoeningen:
Vaak:
lokale
flebitis*,
tromboflebitis*
Soms:
shock
Zeer zelden:
trombo-embolie, opvliegers, bloedingen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Niet bekend: dyspnoe, longoedeem.
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak:
misselijkheid, braken, mucositis/stomatitis, diarree, maagpijn of branderig gevoel
Vaak:
gastrointestinale
bloedingen,
buikpijn
Soms:
oesophagitis, colitis (waaronder ernstige enterocolitis/neutropene enterocolitis met
perforatie)
Zeer zelden:
erosies/ulceraties
Lever- en galaandoeningen:
Vaak:
leverenzymen
verhoogd, bilirubine verhoogd
Niet bekend:
hepatomegalie.
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak:
alopecia
Vaak:
huiduitslag/jeuk,
overgevoeligheid door bestraling van de huid (`radiation-recall'
reactie)
Soms:
huid- en nagelhyperpigmentatie, urticaria
Zeer zelden:
erytheem van de extremiteiten
Niet bekend: locale toxiciteit, (enkel) oedeem, onderbreking van de baardgroei
Nier- en urinewegaandoeningen:
Zeer vaak:
rode verkleuring van de urine gedurende 1-2 dagen na de behandeling
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
koorts
Vaak:
hemorrhagie
Soms:
dehydratie
Niet bekend: weefselhypoxie, weefselnecrose, dood, ascites pleurale effusie, galoprythmes,
periveneuze extravasatie, lokale pijn, lokale flebitis, cellulitis, erythemateuze
strepen;
Hematopoëtisch systeem Onmiskenbare myelosuppressie is de meest ernstige bijwerking van behandeling met idarubicine. Dit
is echter noodzakelijk voor de eradicatie van de leukemische cellen (zie rubriek 4.4).
Klinische consequenties van ernstige myelosuppressie omvatten koorts, infecties, sepsis/septikemie,
septische shock, bloedingen, weefselhypoxie of overlijden. Bij optreden van neutropenie met koorts
wordt behandeling met een intraveneus antibioticum aanbevolen.
Tellingen van neutrofielen en bloedplaatjes bereiken doorgaans hun nadir 10 tot 14 dagen na
toediening van het geneesmiddel; de celtellingen keren echter meestal tijdens de derde week terug naar
normale waarden. Infecties of bloedingen met fatale afloop zijn gerapporteerd bij patiënten gedurende
periodes met ernstige myelosuppressie.
Cardiotoxiciteit Levensbedreigende CHF is de ernstigste vorm van door antracyclines geïnduceerde cardiomyopathie
en geeft de cumulatieve dosisbeperkende toxiciteit van het geneesmiddel aan (zie rubriek 4.4).
Effecten op de injectieplaats. Erythemateuze strepen langs de aangeprikte ader zijn niet ongewoon en kunnen voorafgaan aan lokale
flebitis of tromboflebitis. Het risico op flebitis/thromboflebitis kan worden geminimaliseerd door de
pagina
7
van
11
procedure voor toediening te volgen die omschreven staat in de rubriek 6.6, zie ook rubriek 4.2. In
geval van periveneuze extravasatie zullen lokale pijn, ernstige cellulitis en weefselnecrose optreden.
4.9 Overdosering
Zeer hoge doses idarubicine zullen waarschijnlijk binnen 24 uur acute myocardiale toxiciteit en binnen
1 tot 2 weken ernstige myelosuppressie veroorzaken. De behandeling dient gericht te zijn op het
ondersteunen van de patiënt tijdens deze periode en dient te bestaan uit maatregelen als
bloedtransfusies en isolatie in een steriele kamer. Laat optredende hartdecompensatie werd tot
verschillende maanden na overdosering met antracyclines gemeld. Patiënten dienen zorgvuldig te
worden gevolgd en, als er tekenen van hartinsufficiëntie optreden, dient een conventionele
behandeling te worden ingesteld.
5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische
eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: cytostatische antibiotica: antracyclinederivaten. ATC-code:
L01DB06.
Idarubicine intercaleert tussen de DNA-strengen, interfereert met topo-isomerase II en remt de
synthese van nucleïnezuren. Door de wijziging in positie 4 van de antracyclinestructuur heeft deze stof
een hoge lipofiliteit waardoor de cellulaire opname sneller is in vergelijking met
doxorubicine en
daunorubicine. Er is aangetoond dat idarubicine een grotere werkzaamheid per mg heeft dan
daunorubicine en dat het werkzaam is tegen leukemie en lymfomen bij muizen, zowel bij intraveneuze
als bij orale toediening. In vitro studies met antracycline-resistente cellen van mensen en muizen
wijzen op een lagere graad van kruisresistentie met idarubicine dan met
doxorubicine en
daunorubicine. Cardiotoxiciteitsstudies bij dieren hebben aangetoond dat idarubicine een betere
therapeutische index heeft dan doxorubicine en daunorubicine. De voornaamste metaboliet
idarubicinol blijkt in vitro en in vivo in experimentele modellen een antitumoractiviteit te vertonen.
Bij de rat is toediening van idarubicinol in dezelfde dosis als het moederproduct duidelijk minder
cardiotoxisch dan idarubicine.
5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
Na intraveneuze toediening aan patiënten met een normale nier- en leverfunctie wordt idarubicine uit
de systemische circulatie geëlimineerd met een terminale plasmahalfwaardetijd tussen 11 en 25 uur.
Idarubicine wordt grotendeels gemetaboliseerd tot een actieve metaboliet, idarubicinol, die langzamer
geëlimineerd wordt met een plasmahalfwaardetijd tussen 41 en 69 uur. Idarubicine wordt via de gal en
de urine geëlimineerd, hoofdzakelijk in de vorm van idarubicinol.
Studies naar de intracellulaire concentraties (in witte bloedcellen en beenmergcellen) bij
leukemiepatiënten hebben aangetoond dat piekconcentraties van idarubicine in de cellen binnen enkele
minuten na de injectie worden bereikt. Intracellulaire concentraties van idarubicine en idarubicinol
zijn meer dan 100 maal hoger dan de plasmaconcentraties. De eliminatiesnelheden van idarubicine uit
plasma en uit cellen waren vrijwel gelijk met een terminale halfwaardetijd van ongeveer 15 uur. De
terminale halfwaardetijd van idarubicinol in cellen is ongeveer 72 uur.
Bijzondere populaties
Lever- en nierfunctiestoornissen. De farmacokinetiek van idarubicine bij patiënten met lever- en/of
nierfunctiestoornissen is niet volledig beoordeeld. Aangenomen wordt dat het metabolisme bij
patiënten met een matige tot ernstige leverdysfunctie kan verslechteren en kan leiden tot hogere
systemische spiegels van het geneesmiddel. De verdeling van idarubicine kan ook worden beïnvloed
door een verminderde nierfunctie. Daarom dient een dosisreductie te worden overwogen bij patiënten
met lever- en/of nierfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.2 en 4.4) en is idarubicine gecontraïndiceerd
bij patiënten met ernstig lever- en/of nierfalen (zie rubriek 4.3).
pagina
8
van
11
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De LD50 (gemiddelde waarden) van idarubicine intraveneus toegediend zijn 4,4 mg/kg bij muizen, 2,9
mg/kg bij ratten en ongeveer 1,0 mg/kg bij honden. De belangrijkste doelorganen na een eenmalige
dosering waren het hemolymfopoïetische systeem en, in het bijzonder bij honden, het
maagdarmkanaal.
De toxiciteit na herhaalde intraveneuze toediening van idarubicine is bij honden en ratten onderzocht.
De belangrijkste doelorganen na herhaalde doses van intraveneus idarubicine zijn het
hemolymfopoïetische systeem, het maagdarmkanaal, de nieren, de lever en de mannelijke en
vrouwelijke voortplantingsorganen.
Met betrekking tot het hart hebben subacute en cardiotoxiciteitsstudies aangetoond dat intraveneus
idarubicine slechts licht tot matig cardiotoxisch was bij letale doseringen, in tegenstelling tot
doxorubicine en daunorubicine die duidelijke hartafwijkingen kunnen veroorzaken, zelfs bij niet-letale
doseringen.
Idarubicine is genotoxisch in de meeste in vitro en in vivo testen die gedaan zijn. Intraveneus
idarubicine is toxisch voor de geslachtsorganen en embryotoxisch en teratogeen bij ratten. Er zijn geen
effecten van betekenis waargenomen bij moeder en nakomelingen van ratten die intraveneus
idarubicine kregen toegediend gedurende peri- en postnatale periodes tot 0,2 mg/kg/dag. Het is
onbekend of idarubicine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Intraveneus idarubicine was, net als
andere antracyclines en cytotoxische geneesmiddelen, carcinogeen bij ratten. Een studie naar de lokale
veiligheid bij honden toonde aan dat extravasatie van het geneesmiddel weefselnecrose veroorzaakt.
Bij proefdieren werden alleen afwijkingen gezien die verband houden met de bekende cytostatische
werking. Dit is het belangrijkste veiligheidsrisico voor de mens op basis van de proefdiergegevens.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Zavedos, poeder voor oplossing voor injectie bevat als hulpstof lactose.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Langdurig contact met alkalische oplossingen moet vermeden worden, aangezien dit tot ontleding van
het geneesmiddel kan leiden. Idarubicinehydrochloride mag niet met
heparine worden gemengd omdat
zich een neerslag kan vormen. Idarubicine dient ook niet te worden gemengd met andere
geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
Het gevriesdroogde poeder: 3 jaar
De oplossing, verkregen van gevriesdroogde idarubicine injectieflacons met water voor injecties,
(Ph.Eur.) is chemisch stabiel gedurende 48 uur bij 2-8°C of gedurende 24 uur beneden 25°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C, in de originele verpakking. Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van de oplossing, zie rubriek 6.3
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Zavedos, poeder voor oplosisng voor injectie wordt afgeleverd in injectieflacons van kleurloos glas
afgesloten met chloorbutylrubberen stoppen en
aluminium doppen.
pagina
9
van
11
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bereiding van Zavedos, poeder voor oplossing voor injectie:
Voor de reconstitutie dient de inhoud van een injectieflacon van 5 mg te worden opgelost in
5 ml, en de inhoud van een injectieflacon van 10 mg in 10 ml water voor injecties (Ph. Eur.). De
verkregen oplossing is hypotoon en mag alleen via een vrij lopend intraveneus infuus worden
toegediend.
Voorzorgsmaatregelen
Vanwege de toxiciteit van de stof moeten de volgende voorzorgsmaatregelen genomen worden:
·
Het personeel moet getraind zijn in de juiste techniek voor het reconstitueren en het omgaan met
de middelen.
·
Zwangere vrouwen mogen niet met de stof werken.
·
Het personeel dat met Zavedos werkt moet beschermende kleding dragen: beschermende bril,
schort, wegwerphandschoenen en masker.
·
De reconstitutie moet plaatsvinden op een speciale daartoe bestemde werkplek, bij voorkeur
onder een `laminar air flow' systeem. Het werkblad moet beschermd worden door absorberend
wegwerppapier met plastic rug.
·
Al het gebruikte materiaal voor reconstitutie, toediening en reiniging, inclusief de
handschoenen, moet weggegooid worden in speciale afvalzakken bestemd voor verbranding bij
hoge temperatuur.
·
Bij morsen of lekken moet dit onmiddellijk behandeld worden met verdunde natrium-
hypochlorietoplossing (1% vrij chloor), bij voorkeur door onderdompelen; vervolgens spoelen
met water.
·
Alle schoonmaakmaterialen moeten zoals hierboven beschreven worden weggegooid.
·
Bij contact met de huid of de ogen onmiddellijk afspoelen met veel water, water en zeep of
natriumbicarbonaatoplossing. Medische controle dient te worden ingesteld.
·
Trek in geval van aanraking met het oog het ooglid van het/de aangedane oog/ogen naar voren
en spoel met overvloedige hoeveelheden water gedurende 15 minuten. Vraag daarna een
medische beoordeling van een arts.
·
Was altijd de handen nadat de handschoenen zijn uitgedaan.
·
Ongebruikte oplossing moet worden vernietigd.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer bv
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Zavedos is in het register ingeschreven onder RVG 14201.
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
30 oktober 2000
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste volledige herziening goedgekeurd 1 september 2009.
pagina
10
van
11
pagina
11
van
11
Printen
Doorsturen