Zyvoxid 600 mg, filmomhulde tabletten
Registratienummer: RVG 26569
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zyvoxid 600 mg, filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 600 mg
linezolid.
Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Witte, ovaalvormige tablet, aan een zijde bedrukt met "ZYVOXID 600 mg".
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Nosocomiale pneumonie
Buiten het ziekenhuis verworven pneumonie
Zyvoxid is geïndiceerd voor de behandeling van buiten het ziekenhuis verworven pneumonie en
nosocomiale pneumonie indien veroorzaakt of vermoedelijk veroorzaakt door gevoelige grampositieve
bacteriën. Bij de bepaling of Zyvoxid een passende behandeling is, dienen de resultaten van
microbiologische tests of informatie over de prevalentie van resistentie van grampositieve bacteriën
tegen antibacteriële stoffen in overweging te worden genomen (zie rubriek 5.1 voor de passende
organismen).
Linezolid is niet werkzaam tegen infecties veroorzaakt door gramnegatieve pathogenen. Specifieke
behandeling gericht tegen gramnegatieve organismen moet gelijktijdig worden gestart als de
aanwezigheid van een gramnegatief pathogeen is vastgesteld of wordt vermoed.
Gecompliceerde huid- en weke delen infecties (zie rubriek 4.4)
Zyvoxid is geïndiceerd voor de behandeling van gecompliceerde huid- en weke delen infecties
alleen
wanneer uit microbiologisch onderzoek is gebleken dat de infectie wordt veroorzaakt door gevoelige
grampositieve bacteriën.
Linezolid is niet werkzaam tegen infecties veroorzaakt door gramnegatieve pathogenen. Linezolid
dient uitsluitend te worden toegepast bij patiënten met gecompliceerde huid- en weke delen infecties
bij een bewezen of vermoede gelijktijdige infectie met gramnegatieve pathogenen, als er geen andere
behandelmogelijkheden meer zijn (zie rubriek 4.4). Onder deze omstandigheden moet gelijktijdig
worden gestart met behandeling gericht tegen gramnegatieve pathogenen.
Een behandeling met linezolid dient alleen te worden geïnitieerd in een ziekenhuisomgeving en na
overleg met een relevante specialist zoals een microbioloog of infectioloog.
Officiële richtlijnen over passend gebruik van antibacteriële middelen dienen in overweging te
worden genomen.
ZYVO 600FCT 017 SmPC V5[1].0-c DNM.doc
pagina 1 van 15
4.2
Dosering en wijze van toediening
Zyvoxid oplossing voor intraveneuze infusie, filmomhulde tabletten of orale suspensie kunnen worden
gebruikt als initiële behandeling.
Patiënten die de behandeling beginnen met de parenterale formulering kunnen, wanneer daar een
klinische reden voor is, worden overgezet naar een van beide orale presentaties.
In deze omstandigheden is er geen doseringsaanpassing noodzakelijk aangezien linezolid een orale
biologische beschikbaarheid heeft van ongeveer 100%.
Aanbevolen dosering en behandelingsduur voor volwassenen:
De duur van de behandeling is afhankelijk van het pathogeen, de plaats en de ernst van de infectie en
van de klinische respons van de patiënt.
De volgende aanbevelingen voor de duur van de behandeling geven de behandelingsduur weer die is
gebruikt in de klinische onderzoeken. Kortere behandelingen kunnen geschikt zijn voor enkele
infectietypen maar zijn niet geëvalueerd in klinische onderzoeken.
De maximale behandelingsduur is 28 dagen. De veiligheid en effectiviteit van linezolid zijn niet
vastgesteld, wanneer het langer dan 28 dagen wordt toegediend.(zie rubriek 4.4).
Het is niet nodig om de aanbevolen dosis of behandelingsduur te verhogen bij infecties geassocieerd
met een gelijktijdige bacteriëmie.
De aanbevolen dosering voor de oplossing voor intraveneuze infusie en de tabletten/granules voor
orale suspensie zijn identiek en zijn als volgt:
Infecties
Dosering
Duur van de
behandeling
Nosocomiale pneumonie
600 mg tweemaal per dag
Buiten het ziekenhuis verworven 10-14
opeenvolgende
pneumonie
dagen
Gecompliceerde infecties van
600 mg tweemaal per dag
huid- en weke delen
Kinderen: Er zijn onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid van linezolid bij kinderen
en adolescenten (< 18 jaar oud) om een doseringsadvies te kunnen vaststellen (zie rubriek 5.2). Het
gebruik van linezolid in deze leeftijdsgroep wordt daarom niet aanbevolen totdat er aanvullende
gegevens beschikbaar zijn.
Oudere patiënten: Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk.
Patiënten met nierinsufficiëntie: Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubrieken 4.4 en 5.2)
Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (d.w.z. CLCR < 30 ml/min):
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk. Als gevolg van de onbekende klinische significantie van
hogere blootstelling (tot het 10-voudige) van de twee primaire metabolieten van linezolid bij patiënten
met ernstige nierinsufficiëntie, dient linezolid bij deze patiënten met extra voorzichtigheid te worden
gebruikt en alleen als het verwachte voordeel wordt geacht op te wegen tegen het theoretische risico.
Aangezien ongeveer 30% van een dosis linezolid verwijderd wordt tijdens een drie uur durende
hemodialysebehandeling dient linezolid te worden gegeven na dialyse bij patiënten die een dergelijke
behandeling ondergaan. De primaire metabolieten van linezolid worden in enige mate verwijderd door
hemodialyse, maar de concentraties van deze metabolieten zijn nog altijd aanzienlijk hoger na dialyse
ZYVO 600FCT 017 SmPC V5[1].0-c DNM.doc
pagina 2 van 15
dan de concentraties die worden waargenomen bij patiënten met een normale nierfunctie of zwakke tot
matige nierinsufficiëntie.
Linezolid dient met extra voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie die dialyse ondergaan, en alleen als het verwachte voordeel wordt geacht op te
wegen tegen het theoretische risico.
Tot op heden is er geen ervaring met het toedienen van linezolid aan patiënten die continue ambulante
peritoneaal dialyse (CAPD) of alternatieve behandelingen voor nierfalen (anders dan hemodialyse)
ondergaan.
Patiënten met leverinsufficiëntie: Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk. Er zijn echter beperkte
klinische gegevens en aanbevolen wordt om linezolid in deze patiënten alleen te gebruiken als het
verwachte voordeel wordt geacht op te wegen tegen het theoretische risico (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Wijze van toediening
De aanbevolen dosering linezolid dient tweemaal daags intraveneus of oraal te worden toegediend.
Toedieningsweg: oraal gebruik.
De filmomhulde tabletten kunnen met en zonder voedsel worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Patiënten die overgevoelig zijn voor linezolid of één van de hulpstoffen (zie rubriek 6.1).
Linezolid dient niet te worden toegepast bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die de
monoamino-oxidasen A of B inhiberen (bijv. fenelzine, isocarboxazide,
selegiline,
moclobemide) of
binnen twee weken na gebruik van dergelijke geneesmiddelen.
Linezolid dient niet te worden toegediend aan patiënten met de volgende onderliggende klinische
aandoeningen of aan patiënten die gelijktijdig behandeld worden met de volgende geneesmiddelen,
tenzij er mogelijkheden zijn voor een nauwkeurige observatie van de patiënt en voor controle van de
bloeddruk:
· Patiënten met ongecontroleerde hypertensie, feochromocytoom, carcinoïd, thyrotoxicose, bipolaire
depressie, schizoaffectieve stoornis, acute verwardheid.
· Patiënten die één van de volgende geneesmiddelen innemen: serotonine heropnameremmers,
tricyclische antidepressiva, serotonine 5-HT1 receptor agonisten (triptanen), direct en indirect
werkende sympathicomimetische stoffen (inclusief de adrenerge bronchodilatatoren, pseudo-
efedrine en fenylpropanolamine), vasopressieve stoffen (bijvoorbeeld
adrenaline en
noradrenaline), dopaminerge stoffen (bijvoorbeeld dopamine en
dobutamine), pethidine of
buspiron.
Gegevens uit dieronderzoek duiden erop dat linezolid en zijn metabolieten kunnen overgaan in de
moedermelk, daarom dient de borstvoeding te worden gestopt voorafgaand aan en tijdens het gebruik.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Linezolid is een reversibele, niet-selectieve monoamino-oxidase inhibitor (MAOI); in de doseringen
die gebruikt worden in de antibacteriële therapie, heeft het echter geen antidepressief effect. Er zijn erg
weinig gegevens uit geneesmiddelinteractiestudies en over de veiligheid van linezolid indien
toegediend aan patiënten met onderliggende aandoeningen en/of gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen waardoor ze kans zouden kunnen lopen op MAO-inhibitie. Linezolid wordt bijgevolg
niet aanbevolen voor gebruik onder deze omstandigheden tenzij nauwkeurige observatie en controle
van de ontvanger mogelijk is (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
ZYVO 600FCT 017 SmPC V5[1].0-c DNM.doc
pagina 3 van 15
Aan patiënten moet worden ontraden om grote hoeveelheden tyraminerijk voedsel te gebruiken (zie
rubriek 4.5).
Myelosuppressie (inclusief anemie, leukopenie, pancytopenie en trombocytopenie) is gemeld bij
sommige patiënten die behandeld werden met linezolid. In gevallen waar de uitkomst bekend is zijn,
indien linezolid werd gestaakt, de aangedane hematologische parameters gestegen tot de spiegels zoals
voor aanvang van de behandeling. Het risico op deze effecten lijkt gerelateerd te zijn aan de
behandelingsduur. Trombocytopenie kan frequenter voorkomen bij patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie, ongeacht of ze gedialyseerd worden. Nauwkeurige controle van het bloedbeeld
wordt daarom aanbevolen bij patiënten die: een reeds bestaande anemie, granulocytopenie, of
trombocytopenie hebben; gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen die de hemoglobinespiegels
verlagen, het bloedbeeld nadelig beïnvloeden, of het aantal bloedplaatjes of de bloedplaatjesfunctie
negatief beïnvloeden, een ernstige nierinsufficiëntie hebben; langer dan 10 tot 14 dagen worden
behandeld. Linezolid dient uitsluitend aan deze patiënten te worden toegediend als een nauwkeurige
controle van de hemoglobinespiegels, bloedbeeld, en het aantal bloedplaatjes mogelijk is.
Indien myelosuppressie optreedt tijdens behandeling met linezolid dient de behandeling te worden
gestaakt tenzij het absoluut noodzakelijk wordt geacht de behandeling voort te zetten, in welk geval
intensieve controle van het bloedbeeld en passende behandelingsstrategieën geïmplementeerd dienen
te worden.
Tevens wordt aanbevolen dat het totale bloedbeeld (inclusief hemoglobine spiegels, bloedplaatjes en
totaal en gedifferentieerd leucocytenaantal) wekelijks dient te worden gecontroleerd in patiënten die
linezolid krijgen ongeacht het bloedbeeld bij aanvang van de behandeling.
In compassionate use studies is een hogere incidentie van ernstige anemie gemeld bij patiënten die
linezolid kregen toegediend voor langer dan de aanbevolen behandelingsduur van 28 dagen. Deze
patiënten hadden vaker een bloedtransfusie nodig. Gevallen van anemie die een bloedtransfusie nodig
hadden, zijn ook gemeld na het in de handel brengen, waarbij meer gevallen zijn gemeld bij patiënten
die langer dan 28 dagen linezolid therapie kregen.
Lactaatacidose is gemeld bij het gebruik van linezolid. Patiënten die tekenen en symptomen van
metabole acidose, waaronder terugkerende misselijkheid en braken, buikpijn, een lage
bicarbonaatspiegel, of hyperventilatie ontwikkelen tijdens het gebruik van linezolid, dienen directe
medische aandacht te krijgen.
Verhoogde mortaliteit werd waargenomen bij patiënten die behandeld zijn met linezolid, vergeleken
met
vancomycine/dicloxacilline/oxacilline, in een open-label studie uitgevoerd onder ernstig zieke
patiënten met intravasculaire katheter-gerelateerde infecties [(21,5%) vs (16,0%)]. De belangrijkste
factor die van invloed was op het sterftecijfer, was de grampositieve infectiestatus aan het begin van
de studie. Sterftecijfers waren vergelijkbaar bij patiënten met infecties uitsluitend veroorzaakt door
grampositieve organismen (odds ratio 0,96; 95% betrouwbaarheidsinterval: 0,58-1,59), maar waren
aanzienlijk hoger (p=0,0162) in de linezolid-arm bij patiënten met een ander of geen pathogeen aan
het begin van de studie (odds ratio 2,48; 95% betrouwbaarheidsinterval: 1,38-4,46). Het grootste
verschil trad op tijdens de behandeling en binnen 7 dagen na beëindiging van het gebruik van het
onderzoeks-geneesmiddel. In de linezolid-arm raakten meer patiënten besmet met gramnegatieve
pathogenen tijdens het onderzoek en overleden er meer patiënten aan gramnegatieve en poly-
microbiële infecties. Daarom dient linezolid bij patiënten met gecompliceerde huid- en weke delen
infecties bij een bewezen of vermoede gelijktijdige infectie met gramnegatieve organismen uitsluitend
worden toegepast als er geen andere behandelmogelijkheden meer zijn (zie rubriek 4.1). Onder deze
omstandigheden moet gelijktijdig worden gestart met behandeling gericht tegen gramnegatieve
pathogenen.
ZYVO 600FCT 017 SmPC V5[1].0-c DNM.doc
pagina 4 van 15
Gecontroleerde klinische onderzoeken omvatten geen patiënten met diabetische voetlaesies, decubitus,
of ischemische laesies, ernstige brandwonden of gangreen. Ervaring met het gebruik van linezolid bij
de behandeling van deze patiënten is daarom beperkt.
Linezolid dient met extra voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie en alleen als het verwachte voordeel wordt geacht op te wegen tegen het theoretisch
risico (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Aanbevolen wordt om linezolid uitsluitend toe te dienen aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie
als het waargenomen voordeel opweegt tegen het theoretisch risico (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Pseudo-membraneuze colitis werd gemeld bij bijna alle antibiotica, waaronder linezolid. Het is
daarom belangrijk om deze diagnose te overwegen bij patiënten die diarree vertonen na toediening van
enig antibioticum. In gevallen van een vermoede of bevestigde met antibiotica geassocieerde colitis,
kan staken van linezolid gerechtvaardigd zijn. Passende behandelingsmaatregelen moeten worden
ingesteld.
De effecten van behandeling met linezolid op de normale flora zijn niet geëvalueerd in de klinische
studies.
Het gebruik van antibiotica kan incidenteel leiden tot een overgroei van niet-gevoelige organismen. Zo
ondervonden bijvoorbeeld ongeveer 3% van de patiënten die behandeld werden met de aanbevolen
doseringen linezolid een geneesmiddel-gerelateerde candidose tijdens de klinische studies. Indien
superinfectie voorkomt tijdens de behandeling dienen passende maatregelen te worden genomen.
De veiligheid en doeltreffendheid van linezolid wanneer toegediend gedurende langer dan 28 dagen
zijn niet vastgesteld.
Perifere en optische neuropathie, soms leidend tot verlies van het gezichtsvermogen, zijn
gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met linezolid; deze meldingen betroffen
voornamelijk patiënten die langer dan de aanbevolen maximale behandelingsduur van 28 dagen waren
behandeld.
Alle patiënten dient te worden geadviseerd symptomen van stoornissen van het gezichtsvermogen te
melden, zoals veranderingen in de gezichtsscherpte, veranderingen in het waarnemen van kleuren,
wazig zien, of een defect van het gezichtsveld. In dergelijke gevallen wordt direkt een beoordeling
aanbevolen, zonodig gevolgd door een verwijzing naar een oogarts. Van elke patiënt, die Zyvoxid
langer dan de aanbevolen 28 dagen gebruikt, dient het gezichtsvermogen regelmatig te worden
gecontroleerd.. Indien een perifere of optische neuropathie optreedt, dient het voortzetten van het
gebruik van Zyvoxid bij deze patiënten afgewogen te worden tegen de potentiële risico's.
Het optreden van convulsies is gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met Zyvoxid. In de
meeste van deze gevallen is een voorgeschiedenis van insulten of risicofactoren voor insulten gemeld.
Patiënten dient te worden aangeraden hun arts in te lichten als zij een voorgeschiedenis van insulten
hebben.
Linezolid verminderde reversibel de fertiliteit en induceerde abnormale spermamorfologie bij
mannelijke ratten bij blootstelling aan spiegels die nagenoeg gelijk waren aan de verwachte spiegels
bij de mens. Mogelijke effecten van linezolid op het humane mannelijke reproductiesysteem zijn
onbekend (zie rubriek 5.3).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Linezolid is een reversibele, niet-selectieve monoamino-oxidase inhibitor (MAOI). Er zijn erg weinig
gegevens uit geneesmiddelinteractiestudies en over de veiligheid van linezolid indien toegediend aan
ZYVO 600FCT 017 SmPC V5[1].0-c DNM.doc
pagina 5 van 15
patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken waardoor ze kans zouden kunnen lopen op MAO-
inhibitie. Linezolid wordt bijgevolg niet aanbevolen voor gebruik in deze omstandigheden tenzij
nauwkeurige observatie en controle van de ontvanger mogelijk is (zie rubriek 4.3).
Bij gezonde vrijwilligers met een normale bloeddruk versterkte linezolid het bloeddrukverhogend
effect van pseudo-efedrine en fenylpropanolamine-hydrochloride. De gelijktijdige toediening van
linezolid met pseudo-efedrine of fenylpropanolamine resulteerde in een gemiddelde verhoging van de
systolische bloeddruk met ongeveer 30 40 mm Hg, in vergelijking met een stijging van 11 15 mm
Hg met linezolid alleen, van 14 18 mm Hg met pseudo-efedrine of fenylpropanolamine alleen en van
8 11 mm Hg met placebo. Er werden geen vergelijkbare studies uitgevoerd bij patiënten met
hypertensie. Aanbevolen wordt om de doseringen van geneesmiddelen met een vasopressieve
werking, inclusief de dopaminerge stoffen, zorgvuldig te titreren om de gewenste respons te bereiken
in geval van gelijktijdige toediening met linezolid.
De potentiële geneesmiddelinteractie met
dextromethorfan werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers.
De personen kregen dextromethorfan (tweemaal 20 mg, met een interval van 4 uur) toegediend, met of
zonder linezolid. Er werden bij gezonde personen waaraan linezolid en dextromethorfan werd
toegediend geen symptomen van serotoninesyndroom waargenomen (verwardheid, delirium,
rusteloosheid, tremoren, roodheid, diaforese, hyperpyrexie).
Postmarketing ervaring: er is één melding geweest van een patiënt die serotoninesyndroom-achtige
verschijnselen heeft ervaren tijdens het gebruik van linezolid en dextromethorfan. Deze verschijnselen
verdwenen na het staken van het gebruik van beide middelen.
Tijdens het klinisch gebruik van linezolid samen met serotonine-heropnameremmers, zijn zeer zelden
gevallen van het serotoninesyndroom gerapporteerd (zie rubrieken 4.3 en 4.8).
Er werd geen significante vasoconstrictor respons waargenomen bij patiënten die zowel linezolid als
minder dan 100 mg tyramine kregen. Dit suggereert dat het alleen noodzakelijk is inname van
buitengewone hoeveelheden voedsel en dranken met een hoog tyraminegehalte (bijvoorbeeld rijpe
kazen, gistextracten, niet-gedistilleerde alcoholische dranken en producten met gefermenteerde
sojabonen zoals sojasaus) te vermijden.
Linezolid wordt niet meetbaar gemetaboliseerd door het cytochroom P450 (CYP) enzymsysteem en
het inhibeert geen enkele van de klinisch significante humane CYP-isovormen (1A2, 2C9, 2C19, 2D6,
2E1, 3A4). Linezolid induceert evenmin de P450 iso-enzymen bij de rat. Bijgevolg worden er geen
CYP 450-geïnduceerde geneesmiddelinteracties verwacht met linezolid.
Als warfarine toegevoegd werd aan een behandeling met linezolid bij steady-state, daalde de
gemiddelde maximale INR met 10% en de AUC INR met 5% bij gelijktijdige toediening. Er zijn
onvoldoende gegevens beschikbaar bij patiënten die behandeld werden met warfarine en linezolid om
de eventuele klinische relevantie van deze bevindingen te bepalen.
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van linezolid bij zwangere vrouwen. Onderzoeken bij
dieren hebben reproductieve toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Voor de mens is er een potentieel
risico.
Linezolid dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij absoluut noodzakelijk, dat wil
zeggen alleen als het mogelijke voordeel opweegt tegen het theoretische risico.
Gegevens uit dieronderzoek duiden erop dat linezolid en zijn metabolieten kunnen overgaan in de
moedermelk, daarom dient de borstvoeding te worden gestopt voorafgaand aan en tijdens het gebruik.
ZYVO 600FCT 017 SmPC V5[1].0-c DNM.doc
pagina 6 van 15
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten dienen te worden gewaarschuwd voor de mogelijkheid van duizeligheid tijdens gebruik van
linezolid en hen dient te worden geadviseerd geen auto te rijden of machines te bedienen indien zich
duizeligheid voordoet.
4.8 Bijwerkingen
De verstrekte informatie is gebaseerd op gegevens die zijn gegenereerd uit klinische studies waarin
meer dan 2000 volwassen patiënten de aanbevolen linezoliddoseringen hebben ontvangen tot een
maximum van 28 dagen.
Ongeveer 22% van de patiënten ondervond bijwerkingen; de meest gemelde bijwerkingen waren
hoofdpijn (2,1%), diarree (4,2%), misselijkheid (3,3%) en candidose (voornamelijk orale [0,8%] en
vaginale [1,1%] candidose, zie onderstaande tabel).
De meest gemelde geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen die leidden tot stoppen van de behandeling
waren hoofdpijn, diarree, misselijkheid en braken. Ongeveer 3% van de patiënten staakte de
behandeling omdat ze een geneesmiddel-gerelateerde bijwerking ondervonden.
Bijwerkingen voorkomend met een frequentie 0,1%
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak:
Candidiasis (voornamelijk orale en vaginale candidiasis) of
schimmelinfectie.
Soms:
Vaginitis.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms (frequentie zoals gemeld
door clinicus):
Eosinofilie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie.
Psychische stoornissen
Soms: Slapeloosheid.
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Hoofdpijn, afwijkende smaak (metaalsmaak).
Soms:
Duizeligheid, hypesthesie, paresthesie.
Oogaandoeningen
Soms: Wazig
zien.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms: Tinnitus.
Bloedvataandoeningen
Soms: Hypertensie,
flebitis/tromboflebitis.
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree, misselijkheid, braken.
Soms:
Plaatselijke of algemene buikpijn, obstipatie, droge mond,
dyspepsie, gastritis, glossitis, weke ontlasting, pancreatitis,
stomatitis, tongverkleuring of stoornis.
Lever- en galaandoeningen
Vaak: Abnormale
leverfunctietesten.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Dermatitis, diaphoresis, pruritus, rash, urticaria.
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms: Polyurie.
Voortplantingsstelsel en borstaandoeningen
Soms: Vulvovaginale
stoornis.
ZYVO 600FCT 017 SmPC V5[1].0-c DNM.doc
pagina 7 van 15
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Soms:
Koude rillingen, vermoeidheid, koorts, pijn op de injectieplaats,
toegenomen dorst, plaatselijke pijn.
Onderzoeken
Chemische eigenschappen
Vaak:
Verhoogde AST, ALT, LDH, alkalinefosfatase, BUN,
creatinekinase, lipase, amylase of niet-nuchtere
glucose.
Verlaagd totaal proteïne,
albumine,
natrium of
calcium.
Verhoogd of verlaagd
kalium of bicarbonaat.
Soms:
Verhoogd totaal bilirubine, creatinine, natrium of calcium.
Verlaagd niet-nuchtere glucose.
Verhoogd of verlaagd chloride.
Hematologische eigenschappen
Vaak:
Verhoogde neutrofielen of eosinofielen.
Verlaagd hemoglobine, hematocriet of aantal rode
bloedcellen.
Verhoogd of verlaagd aantal trombocyten of witte
bloedcellen.
Soms:
Verhoogd aantal reticulocyten.
Verlaagde neutrofielen.
Vaak:
Soms:
>
1/100 en < 1/10 of >
1% en < 10% >
1/1000 en < 1/100 of >
0,1% en < 1%
De volgende bijwerkingen van linezolid werden in geïsoleerde gevallen als ernstig beschouwd:
plaatselijke buikpijn, voorbijgaande cerebrale ischemie, hypertensie, pancreatitis en nierfalen.
Tijdens klinisch onderzoek werd één enkel geval van aritmie (tachycardie) gemeld
alsgeneesmiddelgerelateerd.
In gecontroleerde klinische studies waar linezolid is toegediend gedurende maximaal 28 dagen, is bij
minder dan 0,1% van de patiënten anemie gemeld. In een compassionate use programma van patiënten
met levensbedreigende infecties en onderliggende comorbiditeiten, is het percentage patiënten dat
anemie ontwikkelde bij gebruik van linezolid gedurende maximaal 28 dagen, 2,5% (33/1326)
vergeleken met 12,3% (53/430) bij behandeling langer dan 28 dagen. Het percentage gevallen, dat
geneesmiddelgerelateerde ernstige anemie rapporteerde en dat een bloedtransfusie nodig had, was 9%
(3/33) bij patiënten die maximaal 28 dagen behandeld waren en 15% (8/53) bij patiënten die langer
dan 28 dagen behandeld waren.
Postmarketing ervaring Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie,
pancytopenie en myelosuppressie (zie rubriek 4.4). Van de gevallen waarbij anemie is gemeld,
vereisten meer patiënten een bloedtransfusie indien ze langer met linezolid behandeld waren dan de
aanbevolen behandelingsduur van 28 dagen (zie rubriek 4.4).
Immuunsysteemaandoeningen: Anafylaxie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Lactaatacidose (zie rubriek 4.4).
Zenuwstelselaandoeningen: Perifere neuropathie, convulsies, serotoninesyndroom. Perifere
neuropathie is gemeld bij patiënten die werden behandeld met Zyvoxid; deze meldingen betroffen
voornamelijk patiënten die langer dan de aanbevolen maximale behandelingsduur van 28 dagen waren
behandeld (zie rubriek 4.4).
ZYVO 600FCT 017 SmPC V5[1].0-c DNM.doc
pagina 8 van 15
Convulsies zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met Zyvoxid. In de meeste van deze
gevallen is een voorgeschiedenis van insulten of risicofactoren voor insulten gemeld (zie rubriek 4.4).
Gevallen van het serotoninesyndroom zijn gerapporteerd (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Oogaandoeningen: Optische neuropathie
Optische neuropathie, soms leidend tot verlies van het gezichtsvermogen, is gemeld bij patiënten die
werden behandeld met Zyvoxid; deze meldingen betroffen voornamelijk patiënten die langer dan de
aanbevolen maximale behandelingsduur van 28 dagen werden behandeld.
Huid- en onderhuidaandoeningen: Angio-oedeem, bulleuze huidaandoeningen, zoals beschreven bij
het Stevens-Johnson syndroom zijn gemeld.
4.9 Overdosering
Er is geen specifiek antidotum bekend.
Er zijn geen gevallen van overdosering gemeld. De volgende informatie kan echter nuttig blijken te
zijn:
Ondersteunende zorg wordt geadviseerd samen met handhaving van glomerulaire filtratie. Ongeveer
30% van een dosis linezolid wordt verwijderd tijdens een drie uur durende hemodialysebehandeling,
maar er zijn geen gegevens beschikbaar over de verwijdering van linezolid door middel van
peritoneale dialyse of hemoperfusie. De twee primaire metabolieten van linezolid worden eveneens in
zekere mate verwijderd door hemodialyse.
Tekenen van toxiciteit bij ratten na linezoliddoseringen van 3000 mg/kg/dag waren verminderde
activiteit en ataxie terwijl honden die werden behandeld met 2000 mg/kg/dag braken en tremoren
ondervonden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: overige antibacteriële middelen.
ATC-code: J 01 XX 08
Algemene eigenschappen
Linezolid is een synthetisch, antibacterieel middel dat behoort tot een nieuwe klasse antimicrobiële
middelen, de oxazolidinonen. Het heeft in-vitro activiteit tegen aërobe grampositieve bacteriën en
anaërobe micro-organismen. Linezolid inhibeert selectief de bacteriële eiwitsynthese via een uniek
werkingsmechanisme.
Het bindt speciaal aan een plaats op het bacteriële ribosoom (23S van de 50S subunit) en voorkomt de
vorming van een functioneel 70S initiatiecomplex dat een essentiële component is van het
translatieproces.
Het in-vitro postantibiotische effect (PAE) van linezolid voor
Staphylococcus aureus was ongeveer
twee uur. Bij metingen in diermodellen, was het in-vivo PAE 3,6 en 3,9 uur voor respectievelijk
Staphylococcus aureus en
Streptococcus pneumoniae. Bij dieronderzoeken was de tijd, waarin de
linezolidplasmaspiegel groter was dan de minimale inhibitoire concentratie (MIC) voor het
infecterende organisme, de belangrijkste farmacodynamische parameter voor effectiviteit.
ZYVO 600FCT 017 SmPC V5[1].0-c DNM.doc
pagina 9 van 15
Breekpunten
Minimale inhibitoire concentratie (MIC) breekpunten vastgesteld door de "European
Committee on Antimicrobial Susceptibilty Testing" (EUCAST) voor stafylokokken en
enterokokken zijn Gevoelig 4 mg/l en Resistent > 4 mg/l. Voor streptokokken (inclusief
S.
pneumoniae) zijn de breekpunten Gevoelig 2 mg/l en Resistent > 4mg/l.
Niet-species gerelateerde MIC breekpunten zijn Gevoelig 2 mg/l en Resistent > 4 mg/l.
Niet-species gerelateerde breekpunten zijn hoofdzakelijk bepaald op basis van PK/PD data en
zijn onafhankelijk van MIC verdelingen van specifieke species. Ze zijn alleen te gebruiken
voor organismen die geen specifiek breekpunt hebben gekregen en niet voor die species
waarvoor gevoeligheidsonderzoeken niet zijn aanbevolen.
Gevoeligheid
De prevalentie van verworven resistentie kan geografisch en met de tijd variëren voor
geselecteerde species en lokale informatie over resistentie is wenselijk, vooral wanneer
ernstige infecties worden behandeld. Indien noodzakelijk dient deskundig advies te worden
gezocht wanneer lokale prevalentie van resistentie zodanig is dat het nut van het middel
bij ten minste sommige typen van infecties twijfelachtig is.
Categorie
Gevoelige organismen
Resistente organismen
Gram positieve aëroben:
Haemophilus influenzae
Enterococcus faecalis
Moraxella catarrhalis
Enterococcus faecium*
Neisseria species
Staphylococcus aureus*
Enterobacteriaceae
Coagulase-negatieve stafylokokken
Pseudomonas species
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Groep C streptokokken
Groep G streptokokken
Gram positieve anaëroben: Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaërobiose
Peptostreptococcus species
* Klinische effectiviteit is aangetoond voor gevoelige isolaten bij goedgekeurde klinische indicaties
Hoewel linezolid enige in vitro activiteit vertoont tegen
Legionella,
Chlamydia pneumoniae en
Mycoplasma pneumoniae, zijn er onvoldoende gegevens om klinische effectiviteit aan te tonen.
Resistentie
Kruisresistentie
Het werkingsmechanisme van linezolid wijkt af van dat van andere antibioticaklassen. In-vitro
onderzoeken met klinische isolaten (inclusief meticillineresistente stafylokokken,
vancomycineresistente enterokokken, en penicilline- en erythromycine-resistente streptokokken)
geven aan dat linezolid in het algemeen actief is tegen organismen die resistent zijn tegen een of meer
andere klassen van antimicrobiële middelen.
ZYVO 600FCT 017 SmPC V5[1].0-c DNM.doc
pagina 10 van 15
Resistentie voor linezolid is geassocieerd met puntmutaties in het 23S rRNA.
Zoals gedocumenteerd bij andere antibiotica die toegepast worden bij patiënten met moeilijk te
behandelen infecties en/of voor langdurige periodes, zijn met linezolid plotselinge afnames in
gevoeligheid waargenomen. Resistentie voor linezolid is gemeld bij enterokokken, Staphylococcus
aureus en coagulase-negatieve stafylokokken. Dit wordt over het algemeen geassocieerd met
verlengde therapieduur en de aanwezigheid van prothetische materialen of abcessen zonder drain.
Indien antibioticum-resistente organismen in het ziekenhuis worden aangetroffen, is het belangrijk om
het beleid omtrent infectiecontrole goed te benadrukken.
5.2
Farmacokinetische gegevens
Zyvoxid bevat voornamelijk (s)-linezolid dat biologisch actief is en wordt gemetaboliseerd tot
inactieve derivaten.
Absorptie
Linezolid wordt snel en vrijwel volledig geabsorbeerd na orale dosering. Maximale
plasmaconcentraties worden binnen twee uur na inname bereikt. De absolute orale biologische
beschikbaarheid van linezolid (orale en intraveneuze dosering in een cross-over onderzoek) is volledig
(ongeveer 100%).
Absorptie wordt niet significant beïnvloed door voedsel en absorptie van de orale suspensie is gelijk
aan de absorptie die wordt bereikt met de filmomhulde tabletten.
Plasma Cmax en Cmin (gemiddelde en [SD]) van linezolid bij steady-state na tweemaal daagse
intraveneuze dosering van 600 mg zijn vastgesteld op respectievelijk 15,1 [2,5] mg/l en
3,68 [2,68] mg/l.
Bij een ander onderzoek na orale dosering van 600 mg tweemaal daags tot steady-state werden de Cmax
en Cmin vastgesteld op respectievelijk 21,2 [5,8] mg/l en 6,15 [2,94] mg/l. Steady-state condities
worden bereikt op de tweede doseringsdag.
Distributie
Het verdelingsvolume bij steady-state is gemiddeld ongeveer 40-50 liter bij gezonde volwassenen en
is bij benadering gelijk aan het totale volume lichaamswater. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 31%
en is niet concentratieafhankelijk.
Linezolid concentraties na meervoudige dosering zijn bepaald in verschillende vloeistoffen bij een
beperkt aantal patiënten in studies met vrijwilligers. De ratio van linezolid in speeksel en zweet in
verhouding tot plasma was respectievelijk 1,2:1,0 en 0,55:1,0. De ratio voor vloeistof in de
epitheellaag en alveolaire cellen van de long was respectievelijk 4,5:1,0 en 0,15:1,0 wanneer deze
werd gemeten bij steady-state Cmax. In een kleine studie bij patiënten met ventriculair-peritoneale
shunts en niet-geïnfecteerde meninges, was de ratio van linezolid in cerebrospinaal vocht ten opzichte
van plasma bij Cmax 0,7:1,0 na meervoudige linezolid doses.
Metabolisme
Linezolid wordt voornamelijk gemetaboliseerd door oxidatie van de morpholine-ring hetgeen
voornamelijk resulteert in de vorming van twee inactieve open-ring carboxylzuurderivaten; de
aminoethoxyazijnzuur-metaboliet (PNU-142300) en de hydroxyethylglycinemetaboliet
(PNU-142586). De hydroxyethylglycinemetaboliet (PNU-142586) is de belangrijkste humane
metaboliet en er wordt verondersteld dat deze via een niet-enzymatisch proces wordt gevormd. De
aminoethoxyazijnzuurmetaboliet (PNU-142300) komt minder vaak voor. Andere minder vaak
voorkomende, inactieve metabolieten zijn gekarakteriseerd.
ZYVO 600FCT 017 SmPC V5[1].0-c DNM.doc
pagina 11 van 15
Eliminatie
Bij patiënten met een normale nierfunctie of zwakke tot matige nierinsufficiëntie wordt linezolid
onder steady-state condities voornamelijk uitgescheiden in de urine als PNU-142586 (40%),
onveranderd linezolid (30%) en PNU-142300 (10%). Er wordt nagenoeg geen onveranderd linezolid
gevonden in de feces terwijl ongeveer 6% en 3% van elke dosis voorkomt als respectievelijk PNU-
142586 en PNU-142300. De eliminatiehalfwaardetijd van linezolid is gemiddeld ongeveer 5-7 uur.
De niet-renale klaring bedraagt ongeveer 65% van de totale klaring van linezolid. Een kleine mate van
niet-lineaire klaring is waargenomen bij toenemende linezoliddoseringen. Dit lijkt te worden
veroorzaakt door een lagere renale en niet-renale klaring bij hogere linezolid concentraties. Het
verschil in klaring is echter klein en wordt niet weerspiegeld in de schijnbare eliminatiehalfwaardetijd.
Speciale populaties
Patiënten met nierinsufficiëntie: Na enkelvoudige doses van 600 mg was er een 7-8 voudige toename
in blootstelling aan de twee belangrijkste metabolieten van linezolid in plasma van patiënten met
ernstige nierinsufficiëntie (d.w.z. creatinineklaring < 30 ml/min). Er was echter geen toename van de
AUC van het oorspronkelijke geneesmiddel. Hoewel er enige verwijdering van de voornaamste
metabolieten van linezolid is door hemodialyse, waren de plasmaspiegels van metabolieten na
enkelvoudige doseringen van 600 mg nog altijd aanzienlijk hoger na dialyse dan de plasmaspiegels die
werden waargenomen bij patiënten met een normale nierfunctie of een zwakke tot matige
nierinsufficiëntie.
Bij 24 patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, van wie er 21 regelmatig hemodialyse ondergingen,
waren de piekplasmaconcentraties van de twee voornaamste metabolieten na meerdere dagen doseren
ongeveer het 10-voudige van de concentraties die werden gezien bij patiënten met een normale
nierfunctie. De piekplasmaspiegels van linezolid werden niet beïnvloed.
De klinische significantie van deze waarnemingen is niet vastgesteld omdat er op dit moment beperkte
veiligheidsgegevens beschikbaar zijn (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Patiënten met leverinsufficiëntie: Beperkte gegevens indiceren dat de farmacokinetiek van linezolid,
PNU-142300 en PNU-142586 onveranderd is bij patiënten met zwakke tot matige leverinsufficiëntie
(d.w.z. Child-Pugh klasse A of B). De farmacokinetiek van linezolid bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (d.w.z. Child-Pugh klasse C) is niet geëvalueerd. Echter, aangezien linezolid wordt
gemetaboliseerd door een niet-enzymatisch proces wordt niet verwacht dat een gestoorde leverfunctie
het metabolisme significant verandert (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Kinderen en adolescenten (< 18 jaar): Er zijn onvoldoende gegevens over de veiligheid en de
werkzaamheid van linezolid bij kinderen en adolescenten (< 18 jaar). Daarom wordt het gebruik van
linezolid bij deze leeftijdsgroep niet aanbevolen (zie sectie 4.2). Nader onderzoek is noodzakelijk om
een veilige en effectieve doseringsaanbeveling te kunnen vaststellen. Farmacokinetische studies
wijzen uit dat na eenmalige of meervoudige dosering bij kinderen (in de leeftijd van 1 week tot 12
jaar), de linezolid klaring (gebaseerd op kg lichaamsgewicht) bij pediatrische patiënten groter was dan
bij volwassenen, maar afnam met het toenemen van de leeftijd.
Bij kinderen van 1 week tot 12 jaar oud, gaf dagelijkse toediening van 10 mg/kg elke acht uur een
blootstelling die de blootstelling benaderde die bij volwassenen werd bereikt met 600 mg tweemaal
daags.
Bij neonaten tot 1 week oud, neemt de systemische klaring van linezolid (gebaseerd op kg
lichaamsgewicht) snel toe in de eerste levensweek.
De grootste systemische blootstelling zal daarom bij neonaten die dagelijks elke 8 uur 10 mg/kg
krijgen de eerste dag na de geboorte optreden.
ZYVO 600FCT 017 SmPC V5[1].0-c DNM.doc
pagina 12 van 15
Gedurende de eerste levensweek wordt er echter geen excessieve accumulatie verwacht bij dit
doseringsschema omdat de klaring in die periode snel toeneemt.
Bij adolescenten (12 tot 17 jaar oud) was de farmacokinetiek van linezolid vergelijkbaar met die bij
volwassenen na een dosis van 600 mg. Daarom zal de blootstelling voor adolescenten, die elke 12 uur
600 mg krijgen toegediend, gelijk zijn aan wat is waargenomen bij volwassenen, die dezelfde dosis
krijgen
Oudere patiënten: De farmacokinetiek van linezolid is niet significant gewijzigd bij oudere patiënten
van 65 jaar en ouder.
Vrouwelijke patiënten: Vrouwen hebben een enigszins lager verdelingsvolume dan mannen en de
gemiddelde klaring is afgenomen met ongeveer 20% na correctie voor lichaamsgewicht.
Plasmaconcentraties zijn bij vrouwen hoger en dit kan deels worden toegeschreven aan de verschillen
in lichaamsgewicht. Echter, omdat de gemiddelde halfwaardetijd van linezolid niet significant
verschilt bij mannen en vrouwen, wordt niet verwacht dat de plasmaconcentraties bij vrouwen
substantieel zullen uitstijgen boven de concentraties waarvan bekend is dat ze goed verdragen worden
en derhalve zijn geen dosisaanpassingen vereist.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Linezolid verminderde fertiliteit en reproductieve prestatie van mannetjesratten bij
blootstellingniveaus die ongeveer gelijk zijn aan de niveaus die verwacht worden bij mensen. Bij
seksueel volwassen dieren waren deze effecten reversibel. Bij onvolwassen dieren die gedurende bijna
de hele periode van seksuele rijping werden behandeld waren deze effecten niet reversibel. Abnormale
morfologie van het spermatozoa in de testes van volwassen mannetjesratten, en hypertrofie en
hyperplasie van de epitheelcellen in de epididymis werden waargenomen. Linezolid leek de rijping
van spermatozoa van de rat te beïnvloeden. Toevoeging van
testosteron had geen effect op door
linezolid overgebrachte fertiliteitseffecten. Epididymale hypertrofie werd bij honden die gedurende 1
maand werden behandeld niet waargenomen, alhoewel veranderingen in het gewicht van de prostaat,
testes en epididymis waarneembaar waren.
Onderzoeken naar reproductietoxiciteit bij muizen en ratten gaven geen bewijs van een teratogeen
effect op blootstellingniveaus van respectievelijk viermaal of gelijk aan die verwacht in mensen.
Dezelfde linezolidconcentraties veroorzaakten bij muizen toxiciteit bij de moeder en waren gerelateerd
aan een toename in embryosterfte inclusief volledig verlies van de nakomelingen, afgenomen
lichaamsgewicht van de foetussen, een verergering van de normale genetische predispositie voor de
variatie in het sternum bij de muizensoort. Bij ratten werd een lichte toxiciteit bij de moeder
opgemerkt bij blootstellingen lager dan de verwachte klinische blootstelling.
Matige foetale toxiciteit kwam tot uiting in verminderde foetale lichaamsgewichten, afgenomen
ossificatie van de sternebrae (sternum en vertebrae), verminderde overleving van de nakomeling en
lichte vertragingen in de maturatie werden opgemerkt. Dezelfde jongen gaven bij voortplanting bewijs
van een reversibele, dosisgerelateerde toename van verlies van het bevruchte eitje voor implantatie in
het endometrium met een overeenkomende afname in fertiliteit. Bij konijnen kwam verminderd
foetaal lichaamsgewicht alleen voor in aanwezigheid van toxiciteit bij de moeder (klinische
symptomen, verminderde toename in lichaamsgewicht en voedselconsumptie) bij lage
blootstellingsniveaus van 0,06 maal in vergelijking met de te verwachten humane blootstelling
gebaseerd op AUC's. Van deze soort is bekend dat ze gevoelig is voor de effecten van antibiotica.
Linezolid en zijn metabolieten worden in de moedermelk van ratten uitgescheiden en de waargenomen
concentraties waren hoger dan die in het plasma van de moeder.
ZYVO 600FCT 017 SmPC V5[1].0-c DNM.doc
pagina 13 van 15
Linezolid veroorzaakte reversibele myelosuppressie bij ratten en honden.
Bij ratten die linezolid oraal 6 maanden kregen toegediend, was niet-reversibele, minimale tot matige
axonale degeneratie van de grote beenzenuwen waargenomen bij 80 mg/kg/dag; minimale degeneratie
van de grote beenzenuw was ook waargenomen bij 1 mannetje met deze dosering bij een 3-maanden
tussentijdse necropsie. Gevoelige morfologische evaluatie van perfusie-gefixeerd weefsel was
uitgevoerd om tekenen van optische zenuwdegeneratie te onderzoeken. Minimale tot matige optische
zenuwdegeneratie was zichtbaar bij 2 tot 3 mannelijke ratten na 6 maanden van de dosering. Echter, de
directe relatie met het geneesmiddel was twijfelachtig vanwege de acute aard van de bevinding en zijn
assymetrische verdeling. De waargenomen degeneratie van de optische zenuw was microscopisch
vergelijkbaar met de spontane unilaterale optische zenuwdegeneratie gemeld bij ouder wordende
ratten en kan een verergering zijn van de gebruikelijke verandering.
Preklinische gegevens die zijn gebaseerd op conventionele onderzoeken met herhaalde dosistoxiciteit
en genotoxiciteit gaven geen speciale gevaren voor mensen te zien behalve deze vermeld in andere
rubrieken van deze productinformatietekst. Vanwege de korte periode dat het wordt toegediend en
ontbreken van genotoxiciteit in de standaard reeks onderzoeken zijn er geen
carcinogeniciteits/oncogeniciteitsstudies uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Microcrystallijn cellulose (E460)
Maïszetmeel
Natrium zetmeelglycolaat type A
Hydroxypropylcellulose (E463)
Magnesiumstearaat (E572)
Filmomhulling:
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Macrogol 400
Carnaubawas (E903)
Rode inkt
Rode ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Geen speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
ZYVO 600FCT 017 SmPC V5[1].0-c DNM.doc
pagina 14 van 15
Witte, van een polypropyleen draaidop voorziene HDPE flacon, die 10*, 14*, 20*, 24, 30, 50 of 60
tabletten bevat.
Witte, van een polypropyleen draaidop voorziene HDPE flacon, die 100 tabletten bevat (alleen voor
gebruik in een ziekenhuis).
Let op:
De bovengenoemde flacons kunnen ook worden geleverd in "ziekenhuisverpakkingen" van: * 5 of 10.
Polyvinylchloride (PVC)/folie doordrukstrips à 10 tabletten verpakt in een doos. Elke doos bevat 10*,
20*, 30, 50 of 60 tabletten.
Polyvinylchloride (PVC)/folie doordrukstrips à 10 tabletten verpakt in een doos. Elke doosbevat 100
tabletten (alleen voor gebruik in een ziekenhuis).
Let op:
De bovengenoemde dozen kunnen ook worden geleverd in "ziekenhuisverpakkingen" van: * 5 of 10.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingen op de markt worden gebracht.
6.6
Instructies voor gebruik en verwerking
Geen speciale eisen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer bv
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 26569
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
12 juni 2001 / 04 januari 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING
Laatste gedeeltelijke herziening: 21 december 2007 betreft rubriek 5.1 en 5.3.
ZYVO 600FCT 017 SmPC V5[1].0-c DNM.doc
pagina 15 van 15
Printen
Doorsturen